Спинальные мышечные атрофии. Ювенильная спинальная амиотрофия, бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди. Генетическое обследование на болезнь Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия) в гене AR Спинальная амиотрофия кеннеди симптомы течение

СА представляют собой гетерогенную группу наследственных заболеваний периферической нервной системы, которые характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом.

Спинальная мышечная атрофия (или СА) - разнородная группа наследственных заболеваний, протекающих с поражением и потерей моторных нейронов передних рогов спинного мозга.

Амиотрофия - это нарушение трофики мышц, сопровождающееся истончением мышечных волокон и уменьшением их сократительной способности, обусловленное поражением нервной системы: мотонейронов (на различных уровнях ЦНС - нейроны двигательной коры, ядер ствола мозга, передних рогов спинного мозга) или периферических нервных волокон. Болезнь считается наследственной в результате генных мутаций, хотя если мы посмотрим истории болезни, то у многих больных семейный анамнез не выявляется.

Различают наследственные и симптоматические амиотрофии. Нейрогенные наследственные амиотрофии делятся на две большие группы - спинальные и невральные амиотрофии. В большинстве случаев более тяжелыми являются спинальные формы. К ним относятся: спинальная амиотрофия (болезнь Верднига - Гоффманна), псевдомиопатическая прогрессирующая спинальная амиотрофия Кугельберга - Веландер, редкие формы спинальных амиотрофий и недифференцированные формы. Невральные амиотрофии: болезнь Шарко - Мари - Тута, гипертрофическая невропатия Дежерина - Сотта, синдром Русси - Леви, атактическая полинейропатия или болезнь Рефсума, а также недифференцированные формы.

СА делятся также на взрослые и детские. К проксимальным СА детского возраста относятся: острая злокачественная инфантильная СА Верднига - Гоффманна (спинальная амиотрофия 1-го типа), хроническая инфантильная СА (спинальная амиотрофия 2-го типа), ювенильная СА (болезнь Кугельберга - Веландер), редкие формы СА в детском возрасте: инфантильная нейрональная дегенерация, врожденная форма болезни Пелицеуса - Мерцбахера, врожденная цервикальная СА, атипичный вариант GM-ганглиозидоза, детский прогрессирующий бульбарный паралич (синдром Фацио - Лонде), понтобульбарный паралич с глухотой (синдром Виалетто - Ван Лэре).

СА взрослых: бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди, дистальная СА, сегментарная СА, мономиелическая СА, скапуло-перонеальная СА Старка - Кайзера, лицелопаточно-плечевая СА Феничела, окулофарингеальная СА. Существуют также недифференцированные формы СА с быстропрогрессирующим, медленнопрогрессирующим и непрогрессирующим течением.

Согласно рекомендации Европейского консорциума по изучению нервно-мышечных заболеваний, клиническими критериями спинальной мышечной амиотрофии являются: [1 ] симметричная мышечная гипотония и гипотрофия, [2 ] фасцикуляции различных мышечных групп, [3 ] гипо- или арефлексия мышц конечностей, [4 ] отсутствие чувствительных, мозжечковых и интеллектуальных расстройств.

Обратите внимание ! Патогномоничных изменений при спинальной мышечной амиотрофии нет. Однако важным является определение активности креатинкиназы сыворотки крови: считается, что превышение ее нормы более чем в 10 раз характерно для миодистрофии и противоречит диагнозу спинальной мышечной амиотрофии.

читайте также пост: Креатинкиназа (справочник невролога) (на сайт)

При электронейромиографии (ЭНМГ) выявляются симптомы поражения периферических моторных нейронов: спонтанная мышечная активность, увеличение длительности и амплитуды потенциалов действия двигательных единиц при нормальной скорости проведения импульсов по афферентным и эфферентным волокнам периферических нервов. При гистологическом исследовании биоптатов мышц обнаруживаются признаки денервационной мышечной атрофии.

Классическая проксимальная СА взрослых начинается на 3-м десятилетии жизни и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. СА обычно дебютирует в 40 - 50 лет , однако встречаются случаи с началом в подростковом возрасте. Распределение мышечной слабости при аутосомно-доминантном типе в ряде случаев значительно шире, чем при аутосомно-рецессивном типе. Проксимальные мышцы также поражаются тяжелее, чем дистальные. Симптомы прогрессируют медленно , двигательные функции и способность ходить у подавляющего числа больных сохраняются и в зрелом и даже в старческом возрасте. Слабость бульбарных мышц не характерна . Глазодвигательные мышцы не поражаются . Сухожильные рефлексы угнетены или отсутствуют. Контрактуры суставов редки . Уровень КФК нормальный или незначительно повышен. Будут рассмотрены следующие формы СА взрослых:

1. бульбоспинальная амиотрофия Кенеди;
2. дистальная СА;
3. сегментарная СА;
4. мономиелическая СА;
5. скапулоперониальная СА Старка-Кайзера;
6. лицелопаточноплечевая СА Феничела;
7. окулофарингеальная спинальная амиотрофия.

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди. Редкая Х-сцепленная форма спинальной амиоторфии; дебютирует на 4-й декаде жизни, хотя изредка отмечаются случаи первых проявлений в 12 - 15 лет. Кен картирован на длинном плече Х-хромосомы в сегменте Хq21-22. Мутация затрагивает ген андрогенного рецептора и представляет собой экспансию нуклеотидного триплета (цитозин - аденин - гуанин). Ядро клинической картины болезни составляют слабость, атрофии и фасцикуляции в проксимальных мышечных группах конечностей, сухожильная арефлексия, слабость мимических мышц, атрофии и фасцикуляции в языке, периоральные фасцикуляции, дизартрия и дисфагия (последняя не является прогностически неблагоприятным признаком) постуральный тремор и крампи. Изредка развивается аксональная невропатия. Бульбарные нарушения возникают, как правило спустя 10 лет после начала заболевания. Характерны эндокринные нарушения: гинекомастия (!), тестикулярная атрофия, снижение потенции и либидо, сахарный диабет. Треть больных страдает бесплодием, обусловленным азооспермией. Проявления феминизации и гипогонадизма, вероятно связаны с нечувствительностью дефектных андрогенных рецепторов к мужским половым гормонам (их уровень у больных остается нормальным). Прогноз болезни в целом благоприятен. Сохраняется ходьба и возможность самообслуживания. Продолжительность жизни не укорочена. Однако существует повышенный риск злокачественных опухолей вследствие гормонального дисбаланса (рак молочной железы), что требует онкологической настороженности. Заболевание необходимо отличать от БАС. В настоящее время возможно проведение прямой ДНК-диагностики болезни, установление гетерозиготного носительства и осуществление дородовой диагностики.

Дистальна СА. Аутос.-рецес. форма может начинаться в раннем детском возрасте, тогда как аутос.-домин. форма - в 23 - 25 лет. При обоих типах наследования могут быть представлены и тяжелые клинические формы, и формы средней тяжести. Заболевание начинается со слабости и атрофии передней группы мышц голеней, которым сопутствуют деформации стоп. Сухожильные рефлексы могут быть сохранены. Клиническая картина может напоминать НМСН Ι типа, однако при СА чувствительность не нарушается. При тяжелых аутос.-рецес. формах мышечная слабость постепенно распространяется на проксимальные мышцы ног, а иногда и рук. Степень слабости в руках варьирует между разными семьями, но практически одинакова у представителей одной семьи. Примерно у 25% больных обнаруживают сколиоз. В отдельных семьях у пораженных может выявляться псевдогипертрофия или атрофия икроножных мышц. Данные ЭНМГ позволяют отличить заболевание от периферической невропатии: скорость проведения по двигательным аксонам нормальная, несмотря на признаки тотальной денервации мелких мышц стопы. Вызванные сенсорные потенциалы также нормальны. Уровень КФК нормальный, иногда умеренно повышен.

Сегментарная СА: поражаются только руки или только стопы; заболевание характеризуется генетической гетерогенностью: аутос.-дом. наследование типично для формы с дебютом у взрослых; аутос.-рецес. - для формы, начинающейся у подростков, в основном мальчиков. Атрофии кистей, как правило, асимметричные, прогрессируют в течение 2 - 4 лет и иногда поражают и предплечья. Характерны фасцикуляции и крампи. Обычно нарастание артофий со временем прекращает, но в некоторых случаях вовлекаются мышцы ног.

Мономелическая СА: при этой редкой форме поражаются мышцы руки или ноги. Большинство случаев зарегистрировано в Японии и Индии. Мономелическая СА обычно встречается в виде спорадических случаев с превалированием мужчин 10: 1, что позволяет предположить Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Возраст дебюта варьирует от 10 до 25 лет. Слабость и атрофия мышц нарастают незаметно. Рука поражается чаще, чем нога. Слабость может быть распределена только проксимально, только дистально или захватывать всю конечность. Атрофия вначале односторонняя и наблюдается в мышцах, иннервируемых С7, С8 и Th1 спинальными сегментами. Двусторонняя мышечная слабость обыкновенно развивается в течение 2 лет. Часто наблюдается односторонний или двусторонний постуральный тремор кистей. Фасцикуляции в проксимальных мышечных группах предшествуют появлению слабости и атрофии. Прогрессирование болезни медленное и через 5 лет, как правило, наступает стабилизация. Однако спустя 15 лет в патологический процесс может быть вовлечена другая конечность. Должны быть исключены другие причины моноплегии.

Скапулоперонеальная СА Старка-Кайзера. Эта редкая форма СА является генертически гетерогенной. Случаи, наследуемые аутосомно-доминантно, дебютируют на 3-4-й декаде жизни и отличаются относительно доброкачественным течением, тогда как случаи с аутосомно-рецессивным наследованием - дебютируют в 3 - 5 лет. Предполагается сцепление с локусом 12q24. У некоторых больных определяется мутация в SMN гене 5-й хромосомы, что ставит под сомнение нозологическую самостоятельность ряда случаев скапулоперонеальной СА и свидетельствует о своеобразном варианте экспрессии гена проксимальной СА. Слабость и атрофии мышц превалируют в плечелопаточной группе мышц и разгибателях стопы. Возможно медленное распространение атрофий на проксимальные отделы ног и мускулатуру тазового пояса. Дифференциальную диагностику проводят со скапулоперонеальной миодистрофией.

Лицелопаточноплечевая СА Феничела. Редкая аутосомно-рецессивная форма СА, начинающейся на 2-м десятилетии жизни. Ген пока не картиован. Заболевание имитирует лицелопаточно-плечевую миодистрофию Ландузи-Дежерина, однако при нем сухожильные рефлексы обычно вызываются, а сила мышц снижается незначительно. На ЭМГ регистрируется нейронально-аксональный тип поражения. Активность КФК нормальная. Ряд исследователей оспаривает нозологическую самостоятельность данной формы и рассматривает ее в рамках болезни Ландузи-Дежерина.

Окулофарингеальная СА. Предполагается аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание обычно начинается на 4-м десятилетии жизни с наружной офтальмоплегии, дисфагии и дизартрии. В некоторых случаях присоединяется слабость в дистальных отделах конечностей и мышцах спины. Течение медленное, доброкачественное. Иногда болезнь рассматривается в рамках митохондриальных миопатий.

источник : использованы материалы руководства для врачей "Болезни нервной системы" под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, изд. 2-е, том 1; Москва, "Медицина", 2001 (а также указанных ниже статей).

читайте также :

статья «Клинический случай позднего дебюта спинальной амиотрофии у взрослого пациента - этап в развитии бокового амиотрофического склероза?» Т.Б. Бурнашева; Центр Израильской Медицины, г. Алматы, Казахстан (журнал «Medicine» №12, 2014) [читать ];

статья «Клинический случай позднего дебюта недифференицированной спинальной амиотрофии» Гончарова Я.А., Симонян В.А., Евтушенко С.К., Белякова М.С., Евтушенко И.С.; ГУ «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака НАМН Украины», Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького (Международный неврологический журнал, №5, 2012) [читать ];

© Laesus De Liro

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Метод

Для выяснения числа повторов применяется полимеразная цепная реакция. С ее помощью можно получить множество копий нужного участка гена, а потом сравнить размер этого участка гена в исследуемом образце со стандартными образцами и аналогичными продуктами полимеразной цепной реакции, проведенной с ДНК с известным числом повторов.

Референсные значения - норма
(Ген AR (cпинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди), выявление частых мутаций)

Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории!

Норма:

Для мужчин:

Больше 40 повторов приводят к развитию заболевания. Чем больше повторов, тем тяжелее протекает заболевание. Сын такого человека не унаследует мутации, и наверняка будет здоров. Дочь с вероятностью 100% окажется носительницей мутации.

Меньше 33 повторов - норма.

Для женщин:

Наличие больше 40 повторов в обеих копиях гена может вызывать очень легкую форму заболевания. Все сыновья такой женщины окажутся больны, а все дочери - носительницами.

Наличие больше 40 повторов только в одной копии гена не вызывает заболевания у женщин, но приводит к тому, что с вероятностью 50% заболевание унаследует ее сын, а дочь с вероятностью 50% окажется носительницей мутантного гена.

Меньше 33 повторов - норма.

Показания

Генетическое исследование поможет уточнить диагноз и отличить спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди от заболеваний, протекающих схожим образом.

Женщинам, имеющим родственников мужского пола больных спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, исследование позволит узнать, являются ли они носителями мутации.

Взрослая форма спинальной мышечной атрофии, отличительной особенностью которой является медленное и относительно благоприятное течение. Проявляется сочетанием вялых парезов проксимальных мышечных групп конечностей, бульбарного синдрома и эндокринных расстройств. Диагностический поиск проводится с применением электронейромиографии, исследования мышечного биоптата, генеалогического анализа, ДНК-диагностики, оценки андрогенного профиля. Терапия симптоматическая: антихолинэстеразные средства, ноотропы, L-карнитин, витамины, лечебная гимнастика, массаж.

Общие сведения

Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди - генетически обусловленная редкая патология нервной системы, сопровождающаяся эндокринными нарушениями. Своим названием обязана американскому неврологу В. Кеннеди, впервые детально описавшему ее в 1968г. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Наряду со скапулоперонеальной, дистальной, мономелической, окулофарингеальной мышечной атрофией, в клинической неврологии амиотрофия Кеннеди относится к взрослым формам спинальных амиотрофий . Ее дебют происходит после 40-летнего возраста.

Согласно мировой статистике, распространенность находится на уровне 25 случаев на 1 млн. человек. На конец ХХ века в России было зарегистрировано лишь 10 верифицированных семейных случаев бульбоспинальной амиотрофии. Подобная редкость может быть связана с недостаточно точной диагностикой, в результате которой заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз .

Причины амиотрофии Кеннеди

Генетическим субстратом заболевания является экспансия (увеличение числа повторов) триплета ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в гене андрогенного рецептора, локализующемся на участке Хq21-22 длинного плеча Х-хромосомы. Ядро патогенеза составляют дегенеративные изменения ядер мозгового ствола и передних рогов спинного мозга. Поражение ствола приводит к развитию бульбарного синдрома и возникает спустя 10-20 лет после появления периферических парезов, связанных с поражением спинальных мотонейронов передних рогов.

Сцепленное с Х-хромосомой наследование бульбоспинальной амиотрофии обуславливает заболеваемость преимущественно лиц мужского пола. Женщина может заболеть в случае, если она наследует одну дефектную Х-хромосому от матери, а вторую - от отца. Однако у женщин амиотрофия Кеннеди имеет более мягкое течение, тяжелые случаи наблюдаются редко, возможна субклиническая форма.

Симптомы амиотрофии Кеннеди

Манифестация заболевания, как правило, происходит в период от 40 до 50 лет. Характерно начало с медленно прогрессирующей слабости в проксимальных отделах конечностей: в плечах и бедрах. Парезы сопровождаются фасцикулярными подергиваниями, мышечной гипотонией, атрофией мышечной ткани, угасанием сухожильных рефлексов; постепенно распространяются несколько дистальнее. Чувствительная сфера остается интактной. Патологические пирамидные знаки отсутствуют.

Спустя 10-20 лет от дебюта возникают периоральные фасцикуляции, бульбарные проявления (дисфагия , дисфония, дизартрия), фасцикуляции и атрофические изменения языка. Могут сформироваться контрактуры суставов . Фасцикуляции периоральной мускулатуры выступают маркером бульбоспинальной амиотрофии. Они представляют собой быстрые непроизвольные сокращения расположенных вокруг рта мышц, приводящие к подергиванию уголков рта или вытягиванию губ трубочкой.

Зачастую амиотрофия Кеннеди сопровождается эндокринной патологией. У больных мужчин наблюдается гинекомастия , снижение либидо , импотенция , атрофия тестикул. Примерно у трети диагностируется мужское бесплодие связанное с азооспермией . В 30% случаев отмечается сахарный диабет . Симптомы гипогонадизма и признаки феминизации проявляются на фоне нормальных показателей тестостерона крови и, скорее всего, обусловлены дефектом андрогенных рецепторов, заключающемся в их нечувствительности к мужским гормонам.

Диагностика амиотрофии Кеннеди

Лечение и прогноз амиотрофии Кеннеди

Проводится симптоматическое лечение, в основном направленное на поддержание метаболизма нервных и мышечных тканей. Как правило, пациентам назначают ноотропы (гамма-аминомасляная кислота, пирацетам), витамины группы В, L-карнитин, препарат из головного мозга свиней, антихолинэстеразные средства (амбенония хлорид, галантамин). С этой же целью показаны массаж и лечебная физкультура , увеличивающие кровоснабжение, а значит и метаболизм, пораженных мышечных групп. Кроме того, массаж и ЛФК способствуют предотвращению формирования контрактур суставов. Некоторые исследователи отмечают положительный эффект от длительного курсового приема препаратов тестостерона. Однако большое количество негативных эффектов тестостерона ограничивает его широкое использование.

Прогноз амиотрофии Кеннеди относительно благоприятный. Благодаря медленному течению пациенты сохраняют способность к передвижению и самообслуживанию. Продолжительность жизни не меньше, чем в целом в популяции. Однако по причине гормональных расстройств имеется повышенная вероятность развития злокачественных новообразований, в частности -

Использую xGen NeuroGen 1.0 Вы получите доступ к более подробной информации о наследственных нервно-мышечных заболеваниях и оптимизируете процесс диагностики (подробная информация о диагностической системе xGen NeuroGen 1.0 на http://www.xgen.ru/ng.htm).

Автор - д.м.н. Елена Леонидовна Дадали Письмо Автору

СПИНАЛЬНАЯ И БУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ КЕННЕДИ (OMIM: )

Kennedy W. и соавт., в 1968 году описали 2 неродственные семьи с 9 пораженными мужчинами.

КЛИНИКА

Заболевание манифестирует в возрасте от 21 до 40 лет с возникновения признаков периферического паралича в проксимальных отделах рук и надостных и подостных мышцах. В ряде случаев первыми признаками болезни бывают выраженные фасцикуляции в мышцах плечевого пояса и лица, а также тремор вытянутых рук. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов ног и тазового пояса. При распространении поражения на ядра бульбарной группы черепно-мозговых нервов возникают симптомы бульбарного пареза проявляющегося дисфагией, дисфонией, снижением глоточного и небного рефлексов, фасцикуляциями языка. У части больных возникают эндокринные расстройства, причиной которых является нарушение функционирования гипоталамуса, дефицит андрогенов и увеличение концентрации эстрогенов. В некоторых случаях обнаруживаются признаки атрофии яичек, бесплодие и гинекомастия. Описаны больные с наличием выраженных расстройств чувствительности. По мнению ряда авторов нарушения чувствительности является специфическим признаками этой формы заболевания, которые наряду с бульбарными расстройствами отличают ее от других вариантов спинальных амиотрофий с поздним началом. У ряда больных отмечено возникновение псевдогипертрофий икроножных мышц.

ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЯ

На электромиограмме выявляются признаки поражения мотонейронов спинного мозга.

БИОХИМИЯ

Характерным является снижение в крови концентрации андрогенов и увеличение эстрогенов. У некоторых больных отмечается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы и гипобеталипопротеинемия.

МОРФОЛОГИЯ

При патоморфологическом исследовании мозга больных обнаруживаются признаки дегенерации и уменьшения количества мотонейронов в передних рогах спинного мозга, а также ядер черепно-мозговых нервов, а также признаки поражения сенсорных волокон периферических нервов.

ГЕНЕТИКА

Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.

ЭТИОЛОГИЯ

Ген андрогеновых рецепторов (AR, OMIM: 313700), мутации в котором приводят к развитию заболевания картирован в области Хq12 и имеет длину около 90 тысяч п.н.. AR-ген включает 8 экзонов (см рис.), которые в совокупности составляют около 2750 п.н.. Тип мутации - экспансия тринуклеотидных СAG повторов в первом экзоне гена от 40 до 55 (в норме число повторов колеблется от 17 до 24). Показана зависимость тяжести течения заболевания от количества повторов. Отмечается мейотическая нестабильность повторов, однако, антиципация не наблюдается.

ПАТОГЕНЕЗ

Считается, что в основе патогенеза заболевания лежит нарушение процессинга мутантных форм андрогенового рецептора. После гормональной активации адренорецептор в норме должен транслоцироваться в ядра клетки, в то время как мутантные формы белка с удлиненным полиглютаминовым треком остаются в цитоплазме. Мутантные формы белка, обладающие устойчивостью к протеолизу, являются нейронотоксичными и могут вызывать цитотоксический эффект, сходный с апоптозом.

ПРОФИЛАКТИКА

Возможна дородовая диагностика и диагностика носительства мутаций в гетрозиготном состоянии у родственниц больного по материнской линии.

ЛИТЕРАТУРА

Fischbeck, K. H.; Ionasescu, V.; Ritter, A. W.; Ionasescu, R.; Davies, K.; Ball, S.; Bosch, P.; Burns, T.; Hausmanowa-Petrusewicz, I.; Borkowska, J.; Ringel, S. P.; Stern, L. Z.: Localization of the gene for X-linked spinal muscular atrophy. Neurology 36: 1595-1598, 1986.
Kennedy, W. R.; Alter, M.; Sung, J. H.: Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset: a sex-linked recessive trait. Neurology 18: 671-680, 1968.
La Spada, A.; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene defect in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 49 (suppl.): 20 only, 1991.
La Spada, A. R.; Wilson, E. M.; Lubahn, D. B.; Harding, A. E.; Fischbeck, K. H.: Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 352: 77-79, 1991.