Учебные вопросы:

1. Понятие об антидотах. Классификация.

2. Требования к лечебным и профилактическим антидотам. Требования к антидотам первой медицинской помощи.

3. Особенности профилактики и лечения острых отравлений.

4. Радиопротекторы и средства раннего лечения ОЛБ.

5. Радиопротекторы (радиозащитные средства).

6. Табельные радиопротекторы и средства раннего лечения.

7. Разрабатываемые перспективные радиопротекторы.

9. Средства предупреждения и купирования первичной лучевой радиации.

При применении антидотов необходимо, с одной стороны, при по­мощи специальных химических препаратов воспрепятствовать действию ядов на организм, а с другой - нормализовать или, по крайней мере, затормозить развивающиеся при этом неблагоприятные функциональные сдвиги в различных органах и системах.

Единого, общепринятого определения "антидота" до настоящего времени нет. Наиболее приемлемое следующее: противоядия (антидоты) - медицинские средства, способные обезвреживать яд в организме путем физического или химического взаимодействия с ним или же обеспечивающие артогонизм с ядом в действии на ферменты и рецепторы.

Для оценки действия антидотных средств используется большое количество критериев: разовая и суточная доза, продолжительность действия, фармакологические свойства, тератогенный, мутагенный и т.д. эффекты. Как и любые лекарственные препараты - антидоты ха­рактеризуются по этим признакам. Однако с учетом специфики их ис­пользования обычно применяются и другие характеристики, в част­ности, лечебная (профилактическая) эффективность, продолжитель­ность действия антидота, время его защитного действия, коэффици­ент защиты.

Существует несколько классификаций антидотных средств. Наи­более удовлетворяющей современным требованиям является классифи­кация антидотов, предложенная С.Н.Голиковым в 1972 г.

3. 1. Классификация антидотов:

- антидоты местного действия, обезвреживающие яд при резорб­ции тканями организма путем физических или химичес­ких процессов взаимодействия с ним;

- антидоты общерезорбтивного действия, применение которых основано на реакциях химического антагонизма между противоядиями и токсическим веществом или его метаболитами, циркулирующими в крови, лимфе, находящимися (депонированными) в тканях организма;

- антидоты конкурентного действия , вытесняющие и связывающие яд в безвредные соединения, в результате более выраженного хими­ческого сродства противоядия с ферментом, рецепторами, структур­ными элементами клеток;

- антидоты физиологические антагонисты ОВ , действие которых противоположно действию яда на ту или иную физиологическую систе­му организма, позволяют устранить вызванные ядом нарушения, нор­мализовать функциональное состояние;

- антидоты иммунологические , предусматривающие использование специфических вакцин и сывороток при отравлении.

Основные критерии оценки действия антидотов.

1. Лечебная (профилактическая) эффективность определяется количеством смертельных доз яда, признаки отравления которыми удается предупредить (для профилактических антидотов) или устра­нить (антидот медицинской помощи) в оптимальных условиях приме­нения препарата (рецептуры) или в соответствии с принятым регла­ментом.

2. Продолжительность действия антидота (применяется только в отношении антидотов, предназначенных для оказания медицинской помощи).

3. Время в течение которого проявляется лечебное действие пре­парата у отравленных (в зависимости от степени тяжести интокси­кации).

3. Время защитного действия антидота. Определяется временем с момента применения антидота до отравления, в течение которого предупреждаются клинические признаки интоксикации.

  1. Введение
    1. История вопроса, актуальность.
  2. Характеристика современных антидотов
    1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия
        1. Прямое химическое взаимодействие
        2. Опосредованная химическая нейтрализация.
      1. Биохимический антагонизм
      2. Физиологический антагонизм.
      3. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.
    2. Применение противоядий
  3. Разработка новых антидотов.
    1. Оценка эффективности.
      1. Опыты in vitro
      2. Опыты in vivo .
    2. Создание комплексных антидотных рецептур
    3. Внедрение новых антидотов в практику
    4. Перспективы, выводы.

Список источников

1.Введение

« Всякий, кто пьет это средство, выздоравливает,
исключая тех, кому оно не помогает, и они умирают.
Поэтому ясно, что оно неэффективно
только в неизлечимых случаях. »
Гален

Современная фармакология динамична и отображает прогресс медико-биологических и фармацевтических наук. Ежегодно на фармацевтический рынок поступают десятки новых оригинальных лекарственных средств, сотни препаратов с новыми торговыми названиями в разнообразных лекарственных формах. По мере увеличения количества лекарственных средств все более усложняется оказание помощи пациентам. Необходимо помнить, что лекарственные средства наряду с терапевтическим действием могут вызвать целый ряд побочных эффектов. От тривиальных (легкая тошнота и рвота) до фатальных (апластическая анемия, анафилактический шок и другие, которые могут привести к гибели пациента). Смертность пациентов, находящихся на стационарном лечении, в результате побочного действия или передозировки лекарственного средства менее 1% (хроника ВОЗ). Однако, лекарственные препараты становятся легко доступными обычному потребителю, не имеющему медицинского образования, в результате чего около 5% случаев неотложной госпитализации, по поводу отравлений, связано с развитием побочных эффектов лекарственных веществ.

При отравлениях некоторыми лекарственными препаратами и различными химическими средствами проводится симптоматическая терапия, тогда как наиболее целесообразно применение антидотов для адекватной элиминации яда из организма. Антидоты предназначены для изменения кинетических свойств токсических веществ, их поглощения или удаления из организма, уменьшения токсического воздействия на рецепторы и в результате этого - улучшения функционального и жизненного прогноза отравлений. Специфические антидоты существуют всего для нескольких групп лекарственных веществ, также существуют еще две группы антидотов: антидоты, являющиеся фармакологическими антагонистами и антидоты, ускоряющие биотрансформацию яда в нетоксические метаболиты. По классификации предложенной Лужниковым Е.А. выделяют 4 основные группы антидотов:

1. Химические (токсикотропные) противоядия;

2. Биохимические (токсико-кинетические) противоядия;

3. Фармакологические (симптоматические) противоядия;

4. Антитоксические иммунопрепараты.

Развитие методов реанимации и симптоматической терапии внесло значительные изменения в тактику лечения острых отравлений и повысило роль антидотов в клинической токсикологии.

В клинической токсикологии, как и в других областях практической медицины, в качестве лечебных, используют симптоматические, патогенетические и этиотропные средства терапии (таблица 1). Поводом для введения этиотропных препаратов, является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают, ориентируясь на проявления интоксикации, при этом одно и то же лекарство порой можно вводить отравленным совершенно разными токсикантами.

Таблица 1. НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЯХ

СРЕДСТВА

НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Этиотропные

А. Химический антагонизм

Нейтрализация токсиканта

Б. Биохимический антагонизм

Вытеснение токсиканта из связи с биосубстратом;

Другие пути компенсации, нарушенного токсикантом количества и качества биосубстрата

В, Физиологический антагонизм

Нормализация функционального состояния субклеточных биосистем (синапсов, митохондрий, ядра клетки и др.)

Г. Модификация метаболизма токсиканта

Патогенетические

Модуляция активности процессов нервной и гуморальной регуляции;

Устранение гипоксии; предотвращение пагубных последствий нарушений биоэнергетики;

Нормализация водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния;

Нормализация проницаемости гисто-гематических барьеров;

Прерывание патохимических каскадов, приводящих к гибели клеток и др.

Симптоматические

Устранение

психомоторного возбуждения

Нормализация дыхания

Нормализация гемодинамики и др.

Специфичность лекарств, в отношении действующих токсикантов убывает в ряду: этиотропное - патогенетическое - симптоматическое средство. В такой же последовательности убывает эффективность применяемых средств. Этиотропные препараты, введенные в срок и в нужной дозе, порой практически полностью устраняют проявления интоксикации. Симптоматические средства устраняют лишь отдельные проявления отравления, облегчают его течение (Таблица 2).

Таблица 2. Различия ожидаемых эффектов от использования средств этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций

Средства

Ожидаемый эффект

Примеры

Этиотропные

ение или устранение всех проявлений интоксикации

Устранение (или полное предотвращение развития) признаков отравления цианидами при своевременном введении метгемоглобинообразователей (азотистокислого натрия, диметиламинофенола)

Патогенетически

Ослабление ил

устранение проявлений интоксикации, в основе которых лежит данный патогенетический феномен

Временное улучшение состояние (частичное устранение признаков гипоксии головного мозга) пораженных удушающими веществами (хлором) при ингаляции кислорода

томатические

Ослабление или устранения отдельного проявления интоксикации

Устранение судорожного синдрома, вызванного фосфорорганическим соединением, с помощью больших доз диазепама

В токсикологии, термину этиотропное средство терапии, тождествен термин антидот (противоядие).

Антидотом (от Antidotum, "даваемое против") - называется лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта (В.М. Карасик, 1961).

1.1. История вопроса.

В старой медицине многие болезни рассматривались как отравления, а потому эффективные против них лекарства называли антидотами. Под ядом обычно понимали всё, что вызывает болезни, в том числе неизвестные в те времена инфекции. Представления о механизмах действия ядов вплоть до конца 18 века также отличались от современных. Отравление рассматривали как результат механического повреждения органов невидимыми частицами яда. Представление о том, что существуют вещества, которые имеют невидимую остроту, ранящую живое тело, позже "подкрепилось" тем, что при микроскопировании различных солей обнаруживались кристаллы, имеющие форму мечей, копий и т.д. Такие представления побуждали использовать в качестве антидотов вещества, которые могли смягчить ядовитую остроту. Вот почему врачи так часто назначали смягчающие средства - жиры и слизи при отравлениях, например, мышьяком. Таким антидотам приписывали способность оказывать не только местное, но и благоприятное действие при резорбции.

Другое распространенное воззрение на отравление зиждилось на гуморальной теории патологии. В классификации ядов, предложенной ещё Галеном, различались группы охлаждающих, согревающих, вызывающих гниение ядов, а противоядиями против них считались вещества, которые по воззрениям гуморалистической теории могли восстановить нарушенное в организме равновесие качеств: теплое против холодного (бобровая струя - тёплое средство - против опия - средство холодное).

Бытовало представление, что противоядие должно изгонять яд из тела, поскольку нарушение здоровья вызывается некой болезнетворной, подлежащей удалению, материей. С этим представлением связано широкое использование лекарств, вызывающих рвоту потоотделение, слюнотечение. Важнейшим лечебным мероприятием на протяжение многих веков было кровопускание.

Следует упомянуть о противоядиях, которым столетиями приписывалась сказочная сила. Такими считались знаменитые териаки - антидоты средних веков и эпохи Возрождения. В состав териак входили многочисленные компоненты (до 200) самой невероятной природы. Способ их приготовления держался в секрете и требовал длительного времени, поскольку зелье должно было "настояться".

Современная история антидотов началась в XIX веке, когда с развитием химии и внедрением эксперимента в практику медицинских исследований, разработка этих средств встала на научную основу.

2. Характеристика современных антидотов

По сути, любой антидот - химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, то есть коергист, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот. Так, обратимые ингибиторы холинэстеразы при профилактическом введении ослабляют действие фосфорорганических веществ, но фосфорорганические вещества не являются антагонистами обратимых ингибиторов. В этой связи антидоты внедряются в практику после тщательного выбора оптимальных сроков и доз введения на основе глубокого изучения токсикокинетики ядов и механизмов их токсического действия.

В настоящее время антидоты разработаны лишь для ограниченной группы токсикантов. В соответствии с видом антагонизма к токсиканту они могут быть классифицированы на несколько групп (таблица 3).

Таблица 3. Противоядия, используемые в клинической практике

Вид антагонизма

Противоядия

Токсикант

1.Химический

ЭДТА, унитиол и др.

Со-ЭДТА и др.

азотисто-кислый Na

амилнитрит

диэтиламинофенол

антитела и Fab-

фрагменты

тяжелые металлы

цианиды, сульфиды

гликозиды

паракват

имический

кислород

реактиваторы ХЭ

обратим. ингибит. ХЭ

пиридоксин

метиленовый синий

гидразин

метгемоглобино-образователи

3.Физиологический

атропин и др.

аминостигмин и др.

сибазон и др.

флюмазенил

налоксон

ФОС, карбаматы

холинолитики, ТАД, нейролептики

ГАМК-литики

бензодиазепины

4.Модификация

метаболизма

тиосульфат Na

ацетилцистеин

4-метилпиразол

ацетаминофен

метанол, этиленгликоль

2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ:

1. Химический;

2. Биохимический;

3. Физиологический;

4. Основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда.

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов.

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.

2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты)

В ХIX в полагали, что сфера действия противоядий, основанных на способности химически взаимодействовать с токсикантом, ограничена. Считалось, что антидоты могут оказывать пользу только в тех случаях, когда яд ещё находится в кишечном канале, если же он успел проникнуть в кровеносную систему, то все средства подобного рода оказываются бесполезными. Лишь в 1945г, Томпсону и коллегам удалось создать средство, нейтрализующее токсикант во внутренних средах организма, и опровергнуть неверное предположение. Созданным препаратом был 2,3-димеркаптопропанол - Британский антилюизит (БАЛ).

В настоящее время антидоты с химическим антагонизмом широко используют в практике оказания помощи отравленным.

2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие

Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом возможны:

Химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;

Образование малотоксичного комплекса;

Высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом;

Ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его "вымывания" из депо.

К числу таких антидотов относятся глюконат кальция, используемый при отравлениях фторидами, хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, а также Со-ЭДТА и гидроксикобаламин - антидоты цианидов. К числу средств рассматриваемой группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОС (зоман), токсины (ботулотоксин).

Хелатирующие агенты - комплексообразователи (рисунок 1).

Рисунок 1. Структура некоторых комплексообразователей

К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки (рисунок 2).

Рисунок 2. Механизм антидотного действия комплексообразователя (БАЛ) при отравлении металлами (Ме)

По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацид и т.д.);

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат);

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин);

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т.д.).

Производные полиаминполикарбоновых кислот активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Дитиольные комплексообразователи используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля (таблица 4).

Таблица 4. Преимущественное сродство комплексообразователей к некоторым металлам

Монотиольные соединения образуют менее прочные комплексы с металлами, чем дитиольные, но в отличии от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот. Десфериоксамин избирательно связывает железо, а прусская синь (ферроцианат калия) - таллий.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами. Был получен положительный эффект. Однако неорганические соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно, малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообразность их применение в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гидроксикобаламина для лечения отравлений цианистым калием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потребовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат, глутамат, гистидинат кобальта и кобальтовая соль ЭДТА. Наименее токсичным и эффективным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рисунок 3).

Рисунок 3. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. В этой связи возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген (см. раздел "Иммунотоксичность"). Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено:

Сложностью (порой непреодолимой) получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;

Технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

- "моль на моль" - взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой интоксикации, потребуется большое количество антител для его нейтрализации);

Не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксенобиотика;

Ограниченностью способов введения антител;

Иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяется, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т.д.).

2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация.

Некоторые вещества не вступают в химическое взаимодействие с токсикантом при введении в организм, но существенно расширяют ареал "немых" рецепторов для яда.

К числу таких противоядий относятся метгемоглобинообразователи - антидоты цианидов и сульфидов, в частности: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламинофенол, 4-этиламинофенол (антициан) и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность (см. раздел "Механизм действия"). С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой (рисунок 4).

Рисунок 4. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (NaNO 2) при отравлении цианидами

2.1.2. Биохимический антагонизм

Токсический процесс развивается в результате взаимодействия токсиканта с молекулами (или молекулярными комплексами) - мишенями. Это взаимодействие приводит к нарушению свойств молекул и утрате ими специфической физиологической активности. Химические вещества, разрушающие связь "мишень-токсикант" и восстанавливающие тем самым физиологическую активность биологически значимых молекул (молекулярных комплексов) или препятствующие образованию подобной связи, могут использоваться в качестве антидотов.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.

Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый комплекс - карбоксигемоглобин. Карбоксигемоглобин не способен осуществлять кислородтранспортные функции. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его:

Соотношение между содержанием карбоксигемоглобина в крови и парциальным давлением О 2 и СО выражается уравнением Холдена:

СОHb/О 2 Hb = (m)pCO/pO 2

В силу высокого сродства гемоглобина к СО (в 240 раз выше, чем к О 2) требуется высокое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе для того, чтобы быстро снизить содержание карбоксигемоглобина в крови. Выраженный эффект может быть получен при гипербарической оксигенации:

21% О 2 во вдыхаемом воздухе = 0,3 мл О 2 / 100 мл крови

100% О 2 во вдыхаемом воздухе = 2 мл О 2 / 100 мл крови

2 АТМ О 2 во вдыхаемом воздухе = 4,3 мл О 2 / 100 мл крови

Поскольку СО связывается не только с гемоглобином, но и с миоглобином сердечной мышцы, тканевыми цитохромами, полагают, что эффект Холдена справедлив и для этих рецепторов СО.

Реактиваторы холинэстеразы. Фосфорорганические соединения, к которым относятся некоторые боевые отравляющие вещества, инсектициды, лекарственные препараты, являются конкурентными ингибиторами холинэстераз. При легких интоксикациях этими веществами активность энзимов угнетена более чем на 50%, а при тяжелых - более, чем на 90%. Инактивация холинэстераз приводит к накоплению в крови и тканях отравленного ацетилхолина, который, действуя на холинорецепторы нарушает нормальное проведение нервных импульсов в холинэргических синапсах. Взаимодействие ФОС с активным центром фермента проходит в два этапа. На первом (продолжительностью для разных ФОС от нескольких минут до часов) - образующийся комплекс обратим. На втором, он трансформируется в прочный необратимый комплекс ("старение" фосфорилированной холинэстеразы). Существуют вещества, в частности, содержащие оксимную группу в молекуле (рисунок 5), способные разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим (первый этап взаимодействия), т.е. дефосфорилировать холинэстеразу. Оксимы, с успехом используемые в клинической практике оказания помощи отравленным ФОС: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ-4), токсогонин (LuH6) и др., - получи название реактиваторы холинэстеразы. Эти препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое "старение" ингибированного энзима (зоман), и практически не эффективны при отравлении карбаматами - обратимыми ингибиторами холинэстеразы.

Рисунок 5. Структура некоторых реактиваторов холинэстеразы (А) и схема механизма их антидотного действия (Б). Е - холинэстераза

По некоторым данным оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно выступать и в качестве химических антагонистов токсикантов.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы. С целью профилактики отравления ФОС, в конечном итоге необратимо связывающихся с холинэстеразой (см. выше), используют другую группу ингибиторов фермента, образующих с его активным центром обратимый комплекс. Эти вещества, относящиеся к классу карбаматов (рисунок 6), также являются высоко токсичными соединениями. Но при использовании с профилактической целью в рекомендуемых дозах (угнетение активности холинэстеразы на 50 - 60%) совместно с холинолитиками (см. ниже) они существенно повышают резистентность организма к ФОС. В основе защитного действия карбаматов лежит способность "экранировать" активный центр холинэстеразы (самим обратимым ингибитором и избыточным количеством субстрата - ацетилхолина, накапливающимся в синаптической щели) от необратимого взаимодействия с ФОС. В качестве компонентов защитных рецептур могут быть использованы такие вещества, как физостигмин, галантамин, пиридостигмин, аминостигмин и др. Наибольшей активностью обладают вещества, способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

Рисунок 6. Структура обратимых ингибиторов холинэстеразы

Приридоксин . При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными в тканях резко снижается содержание пиридоксальфосфата. В основе эффекта лежит способность гидразина вступать во взаимодействие с альдегидной группой пиридоксаля с образованием пиридоксальгилразона (рисунок 7).

Рисунок 7. Схема взаимодействия пиридоксаля с гидразином

Пиридоксальгидразон является конкурентным ингибитором пиридоксалькиназы, фармента, активирующего процесс фосфорилирования пиридоксаля. Пиридоксальфосфат - кофактор более 20 энзимов, активность которых, при интоксикации гидразином, также существенно снижается. Среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно страдает обмен ГАМК - тормозного нейромедиатора ЦНС. Пиридоксин - антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью, это вещество, превращаясь в пиридоксаль, может вытеснять пиридоксальгидразон из связи с пиридоксалькиназой, восстанавливая её активность. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.

Метиленовый синий. Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинредуктаз и, тем самым, способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных. Необходимо помнить, что при введении в избытке метиленовый синий сам может стать причиной метгемоглобинообразования.

2.1.3. Физиологический антагонизм.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах (см. разделы "Механизм действия", "Нейротоксичность"). В конечном итоге, не смотря на особенности действия, это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т.д.).

Впервые возможность использовать противоядия с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869), выделившими из мухомора мускарин и показавшими, что эффекты алкалоида противоположны, вызываемым в организме атропином и, что атропин предупреждает и устраняет симптомы мускаринового отравления. Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые также пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о "физиологическом антагонизме ядов" и "физиологических противоядиях". Понятно, что специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами. При этом твердо установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и "противоядия" колеблется в широких пределах от очень значительной, до минимальной. Антагонизм никогда не бывают полным. Это обусловлено:

Гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;

Неодинаковым сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляцый рецепторов;

Различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;

Особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют (рисунок 8):

Атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

Галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трицикличесмкими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);

Бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);

Флюмазенил (антагонист ГАМК А -бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;

Налоксон (конкурентный антагонист опиоидных µ -рецепторов) - антидот наркотических аналгетиков.

Механизмы действия физиологических антидотов определяются их фармакологической активностью (см. соответствующие разделы руководств по фармакологии). Однако дозы и схемы применения веществ в качестве антидотов порой существенно отличаются от рекомендуемых к применению при других видах патологии. Так, предельная суточная доза атропина для взрослого человека составляет 1 мг. При тяжелых интоксикациях ФОС препарат иногда приходится вводить длительно, внутривенно в суммарной дозе более 100 мг в сутки.

Рисунок 8. Структура некоторых противоядий

2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков.

Как известно многие ксенобиотики подвергаются в организме метаболическим превращениям. Как правило, это сопряжено с образованием продуктов, значительно отличающихся по токсичности от исходных веществ, как в сторону её уменьшения, так, порой, и в сторону увеличения. Ускорение метаболизма детоксицируемых ксенобиотиков и угнетение превращения веществ, подвергающихся биоактивации - один из возможных подходов к разработке противоядий. В качестве средств, модифицирующих метаболизм, могут быть применены препараты, изменяющие активность ферментов первой и второй фаз метаболизма: индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов, активаторы процессов конъюгации, а также вещества, модифицирующие активность достаточно специфично действующих энзимов, и потому активных лишь при интоксикациях вполне конкретными веществами.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию.

Тиосульфат натрия - применяется при отравлениях цианидами;

Бензанал и другие индукторы микросомальных ферментов - могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения фосфорорганическими отравляющими веществами;

Ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма.

Этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.

Тиосульфат натрия. Установлено. Что одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными серусодержащими веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мочой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Рисунок 9. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами

Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рисунок 9), но показано, что при введении тиосульфата натрия скорость процесса возрастает в 15 - 30 раз, что и является обоснованием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравлениях цианидами.

Ацетилцистеин

Ацетилцистеин. Известно, что некоторые вещества метаболизируют с образованием реактивных промежуточных продуктов, взаимодействием которых с биомолекулами и обусловлено их токсическое действие. К числу таковых, в частности, относится ацетаминофен. Токсический процесс проявляется центролобулярным некрозом клеток печени с последующим развитием фиброза. Установлено, что одним из механизмов связывания активных промежуточных продуктов вещества является взаимодействие с глутатионом и другими содержащими серу молекулами (рисунок 10). В этой связи для профилактики поражения печени при отравлении ацетаминофеном рекомендуют назначать предшественники глутатиона и отдельные тиолы, такие как L-цистеин, цистеамин и ацетилцистеин .

Рисунок 10. Схема метаболизма ацетаминофена

Этиловый спирт. 4-метилпиразол. В организме человека спирты, и, в частности, метиловый и этиленгликоль, под влиянием ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы превращаются в соответствующие альдегиды, а затем кислоты. Эти продукты метаболизма обладают относительно высокой токсичностью. Именно с их накоплением в организме отравленных связывают пагубные последствия интоксикации метанолом и этиленгликолем (рисунок 11)

Рисунок 11. Схема метаболизма метилового спирта при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ)

С целью предупреждения образования в органах и тканях токсичных продуктов метаболизма спиртов рекомендуют применение либо ингибиторов АДГ (4-метилпирозол) либо этилового спирта, имеющего большее сродство к энзимам, чем токсичные спирты, и образующего в ходе биопревращения продукты, усваиваемые тканями (ацетат-ион).

2.2. Применение противоядий

Поскольку любой антидот это такое же химическое веществ, как и токсикант, против которого его применяют, как правило, не обладающее полным антагонизмом с токсикантом, несвоевременное введение, неверная доза противоядия и некорректная схема могут самым пагубным образом сказаться на состоянии пострадавшего. Попытки коррегировать рекомендуемые способы применения антидотов ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов, но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте, и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Отработка правильной схемы применения препарата является важнейшим элементом разработки и выбора эффективного противоядия. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.

Лекарственные формы и схемы применения основных противоядий представлены в таблице 5.

Таблица 5. Лекарственные формы и схемы применения некоторых противоядий

АНТИДОТЫ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ

амилнитрит, пропилнитрит

ампулы по 0,5 мл для ингаляции. Отравление цианидами

антициан

ампулы по 1,0 мл 20% раствора; внутривенно по 0,75 мл внутримышечно. Отравление цианидами

атропина сульфат

ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора; внутривенно, внутримышечно. При интоксикациях ФОС первоначальная доза 2 - 8 мг, затем по 2 мг через каждые 15 мин до явлений переатропинизации. Отравление ФОС, карбаматами

десфериоксамин (десферал)

порошок 500 мг во флаконе для приготовления раствора для инъекций. При тяжелом отравлении солями железа вводят 15 мг/кг/ч внутривенно

дигоксин-специфичные FAB-антитела

порошок во флаконах. Содержимое одного флакона связывает 0.6 мг дигоксина.

дипироксим

ампулы по 1,0 мл 15% раствора, внутримышечно, внутривенно. Можно повторять введение каждые 3 - 4 часа, либо обеспечить постоянную внутривенную инфузию 250 -400 мг/ч. Отравление ФОС

дикоболтовая соль ЭДТА

ампулы по 20 мл 1,5% раствора внутривенно, капельно медленно. Отравление цианидами

димеркапрол (БАЛ)

ампулы по 3 мл 10% раствора. Вводить 3 - 5 мг/кг каждые 4 часа внутримышечно в течение 2 дней, затем 2 - 3 мг/кг каждые 6 часов в течение 7 дней. Отравления мышьяком, свинцом, ртутью

метиленовый синий

ампулы по 20 мл или флаконы по 50 √ 100 мл 1% раствора в 25% растворе глюкозы ("хромосмон"). При отравлениях цианидами, метгемоглобинообразователями (анилин, нитриты, нитробензол и т.д.)

налоксон

ампулы по 1,0 мл 0,1% раствора. Начальная доза 1 - 2 мг внутривенно, внутримышечно, подкожно. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений наркотическими аналгетиками

натрия нитрит

ампулы по 10 - 20 мл 2% раствора, внутривенно, капельно. Отравление цианидами

натрия тиосульфат

ампулы по 10 - 20 мл 30% раствора, внутривенно. Отравления цианидами, соединениями ртути, мышьяка, метгемоглобинообразователями

пенициламин

к капсулы по 125 - 250 мг, таблетки по 250 мг. Вводить по 1 г в сутки, разделив на 4 дозы. Внутрь перед едой. Интоксикации свинцом, мышьяком

пиридоксин гидрохлорид

ампулы по 3 - 5 мл 5% раствора, внутримышечно, внутривенно при интоксикациях гидразином

пралидоксим (2-ПАМ)

постоянная внутривенная инфузия 250 - 400 мг/ч. Интоксикация ФОС

тетацин-кальций (ДТПА)

ампулы по 20 мл 10% раствора, внутривенно капельно в 5% растворе глюкозы. Отравления ртутью, мышьяком, свинцом

ампулы по 5 мл 5% раствора, внутримышечно по 1 мл на 10 кг массы тела каждые 4 часа первые 2 дня, каждые 6 часов последующие 7 дней. Отравления мышьяком, ртутью, люизитом

физостигмин

раствор 1 мг/мл для внутримышечных или внутривенных инъекций. Начальная доза 1 мг. Назначать повторно при рецидивах проявлений отравлений М-холинолитическими препаратами

флумазенил

ампулы по 500 мкг в 5 мл. Начальная доза 0,2 мг внутривенно. Дозу повторяют до восстановления сознания (максимальная суммарная доза - 3 мг). Отравления бензодиазепинами.

Не вводить пациентам с судорожным синдромом и при прередозировке трициклических антидепрассантов!

начальная доза рассчитывается на достижение уровня этанола в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг) - в виде 30% раствор внутрь по 50 - 100 мл; в виде 5% раствора внутривенно. Отравления метанолом, этиленгликолем

вводить 50 - 75 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно за 3 - 6 приемов в течение 5 дней; после перерыва повторить курс. Отравления свинцом, другими металлами

3. Разработка новых антидотов.

Поводом для создания эффективного противоядия является либо случайное обнаружение факта антагонизма веществ, либо целенаправленное и глубокое изучение механизмов действия токсиканта, особенностей его токсикокинетики и установление на этой основе возможности химической модификации токсичности. В любом случае, пока не найден относительно активный антагонист, процесс разработки антидотов идет сложно.

После выявления антагониста начинается планирование и проведение целенаправленных, порой длительных исследований по выбору из большого числа аналогов исходного вещества таких средств, которые в наибольшей степени соответствуют требованиям:

Высокая эффективность,

Хорошая переносимость,

Дешевизна.

Примером подобного подхода является разработка антидотов мышьяка и мышьякорганических соединений. Первым в ряду препаратов этой группы был димеркаптопропанол (БАЛ - британский антилюизит) вещество, разработанное группой Томпсона в годы 2й Мировой войны в Великобритании. Вещество представляет собой жирорастворимый хелатирующий дитиол, достаточно токсичный, но активно связывающий мышьяк, входящий в структуру отравляющего вещества люизита. Введенные в практику позже 2,3-димеркаптосукцинат и димеркаптопропансульфоновая кислота также содержат в молекуле дисульфидные группы, однако они являются более растворимыми в воде (следовательно, более удобными для применения) и менее токсичными соединениями. Сама идея использовать дитиолы в качестве антидотов мышьяксодержащих веществ родилась из представлений о механизмах действия люизита, а именно его способности взаимодействовать с дисульфидными группами биологических молекул.

3.1. Оценка эффективности.

Оценка эффективности средств, рассматриваемых как потенциальные антидоты, может быть проведена в экспериментах in vitro и in vivo .

3.1.1. Опыты in vitro

Некоторые свойства антидотов могут быть оценены in vitro . Особенно это касается препаратов, в основе действия которых лежит химический и биохимический антагонизм.

Так, в опытах с простыми биологическими объектами (простейщие, примитивные ракообразные, культуры клеток и т.д.) удается провести скрининг эффективности хелатирующих агентов в отношении тех или иных металлов. На первый взгляд антидотную активность этих препаратов можно прогнозировать и на основе теоретических представлений об образовании соответствующей координационной связи, анализа величин констант стабильности комплекса хелатор-металл. Однако, как указывают Jokel, Kostenbauder, эффективность комплексообразователя определяется помимо сродства к металлу, еще и растворимостью его в воде, липофильностью и способностью накапливаться в сайтах клетки, где аккумулируются металлы, некоторыми другими особенностями взаимодействия комплексона с биосистемами. В этой связи опыты с простыми биологическими объектами могут быть важным элементом предварительной оценки препаратов перед детальным обследованием in vivo .

Активность некоторых антидотов связана с ингибиторным действием на ферменты. В этой связи возникает возможность провести скрининг веществ, анализируя их ингибиторные свойства. Таким образом, можно, в частности, оценить эффективность обратимых ингибиторов холинэстеразы (ХЭ), как потенциальных компонентов профилактических антидотных рецептур при поражениях ФОС или лечебных антидотов при отравлении холинолитиками. Полезные исследования могут быть проведены in vitro для оценки эффективности реактиваторов холинэстеразы. В подобных опытах изучается кинетика восстановления активности энзимов, угнетенных различными ФОС. Именно в таких опытах удалось установить феномен двухфазности в действии ФОС на энзим, определить характеристики скорости "старения" и спонтанной (самопроизвольной) реактивации ХЭ, выбрать эффективные препараты для использования в клинике. Преимущество таких исследований состоит не только в простоте получения большого количества важных данных, но и возможности работать с ацетилхолинэстеразой человека, что упрощает процесс экстраполяции экспериментальных данных на условия клинической практики.

Для характеристики антидотов с физиологическим антагонизмом опыты in vitro не всегда информативны. Однако в ряде случаев эффективные антагонисты токсиканта могут быть найдены в опытах с изолированными органами, содержащими рецепторы к тем или иным нейромедиаторам. Такого рода эксперименты широко проводились при оценке холинолитиков, как потенциальных антидотов фосфорорганических отравляющих веществ.

Важные данные при характеристике антидотов, конкурирующих с токсикантами за взаимодействие с биорецепторами, могут быть получены in vitro с помощью радиолигандных методов исследования.

Однако опыты in vitro не могут дать исчерпывающей информации о потенциальной активности изучаемых средств. Так, известно, что метгемоглобинообразователи вызывают эффект как непосредственно действуя на гемоглобин (фенилгидроксиламин, 4-аминофенол, 4-диметиламинофенол и др.), так и после соответствующих метаболических превращений в организме (анилин). В этой связи простое сравнение кинетики in vitro метгемоглобинообразования вызываемого например 4-диметиламинофенолом и веществом типа анилина не даст объективной информации о соотношении эффективности этих соединений как антидотов при отравлении цианидами.

Особенно очевидны ограничения метода при попытке сравнивать эффективность средств с различным механизмом действия.

3.1.2. Опыты in vivo .

Перед внедрением антидота в клиническую практику необходимо доказать его эффективность в опытах in vivo . Именно в экспериментах на лабораторных животных можно четко определить условия взаимодействия токсиканта и противоядия, выбрать оптимальные дозы, учесть временные особенности развития интоксикации и, тем самым, получить количественные характеристики ожидаемого антидотного эффекта. Исследование эффективности - типичный научный эксперимент, который необходимо планировать таким образом, чтобы получить максимальное количество нужной информации с минимальной затратой средств. Данные должны быть достоверными, а для этого - количество животных в группах - достаточным. Выбор животных должен быть тщательно продуман с учетом знаний видовых особенностей биологического объекта. Необходимо чтобы эффекты токсиканта и механизмы действия антидота были одинаковы у экспериментального животного и человека. Следует стремиться к тому, чтобы последовательность поступления токсиканта и антидота в организм имитировали ситуацию, ожидаемую в реальных условиях использования противоядия на практике. Типовой вариант протокола изучения эффективности антидотов представлен в таблице 6.

Таблица 6. Типовой протокол эксперимента изучения эффективности антидота

Животные

Вид, линия, пол

Контроли

Токсикант

Способ введения

Концентрация

Стабильность

Способ введения

Растворитель, разбавитель, эмульгатор

Концентрация

Стабильность

Временной фактор

Последовательность введения яд - антидот

Время между введениями

Схема введения

Показатель активности

Биохимические признаки токсического процесса

Гематологические признаки токсического процесса

Физиологические реакции

Поведенческие реакции

Нейротоксичность

Патологоанатомические изменения

Токсикант . Важным фактором, влияющим на замысел эксперимента, является доза токсиканта, условия его введения. Возможно испытание эффективности противоядия в условиях введения фиксированной дозы яда, либо путем определения характеристик зависимости "доза-эффект" (например ЛД 50) у интактных и леченых антидотом животных, с последующим сравнением величин (например, расчет коэффициента защиты). Преимущество второго подхода состоит в том, что полученный результат основывается на большой выборке данных и носит однозначный характер. Недостаток метода - необходимость использовать большое количество животных в эксперименте. Поэтому опыты проводят, как правило, на мелких грызунах. Напротив, опыты с фиксированной дозой выполняют на ограниченном количестве высокоорганизованных крупных животных.

Методика определения параметров зависимости "доза-эффект" не отличаются от описанной в разделе "Токсиктметрия". Сложности могут возникнуть при интерпретации получаемых результатов. Одна из таких сложностей связана с неодинаковым углом наклона экспериментальных прямых токсичности в координатах "логарифм дозы - пробит летальности" интактных и защищенных антидотом животных (рисунок 12).

Рисунок 12. Варианты сдвига кривой зависимости доза-эффект токсиканта (А) при его введении животным, леченым антидотом (В).

В данном случае необходимо помнить, что коэффициент защиты, определяемый, как отношение ЛД 50 */ЛД 50 (где ЛД 50 * - среднесмертельная доза у защищенных антидотом животных), характеризует эффективность антидота только в одной точке (ЛД 50). Поскольку исследователя интересует эффективность препарата и при других действующих дозах токсиканта, коэффициент защиты может стать источником либо завышенных, либо заниженных данных, в зависимости от направления расхождения кривых доза-эффект и условий интоксикации (большие или малые дозы воздействия).

Простой способ обойти проблему состоит в нахождении еще одной характеристики эффективности антидота по соотношению величин ЛД 10 */ЛД 90 (ЛД 10 * - величина, определенная у защищенных животных). Если это отношение больше 1, эффективность антидота признается удовлетворительной (возможны и другие подходы).

Как уже указывалось, коэффициент защиты обычно не определяют в опытах на крупных животных. В подобных случаях используют метод при котором одну фиксированную дозу токсиканта вводят как интактным, так и защищаемым антидотом животным. Обычно дозу выбирают с учётом знания величины ЛД 50 (1, 2, 3 и более ЛД) и предполагаемой эффективности антидота. Основная сложность эксперимента состоит в том, чтобы подобрать такую дозу токсиканта, при которой отмечалась бы максимально возможная летальность в контрольной группе животных, но одновременно отчетливо выявлялся защитный эффект противоядия (если он имеется). Для научной верификации получаемых результатов разработаны параметрические и непараметрические методы статистического анализа данных. Подобный подход широко используется в токсикологии особенно на заключительных этапах оценки эффективности разрабатываемого средства.

Антидот. Выбор дозы разрабатываемого антидота осуществляется, как правило, эмпирически. На ранних этапах исследования его эффективность оценивается при введении животным в нескольких дозах. В этих опытах и вырабатываются оптимальные схемы, которые в дальнейшем корректируются результатами исследований переносимости препарата. На заключительных этапах оценивается эффективность рекомендуемой схемы (дозы). Способ введения противоядия при его экспериментальном изучении должен соответствовать способу применения в клинической практике.

Важной характеристикой препаратов является стабильность их лекарственных форм. Нестабильные при хранении препараты, не смотря на их порой высокую эффективность, не могут найти широкое применение в практике. По этой причине не получил широкого распространения высокоэффективный реактиватор холинэстеразы HI-6.

Временной фактор. Важным фактором, влияющим на эффективность антидотов, является временной промежуток между началом его введения и моментом действия токсиканта (см. понятия "комбинация", "сукцессия"; раздел "Коергизм"). Это особенно важно в случае интоксикации быстродействующими веществами, такими как цианиды, фосфорорганические соединения и т.д. Поэтому при испытаниях разрабатываемого противоядия его необходимо вводить с учетом временного фактора. В ходе испытаний противоядия могут быть назначены до введения токсиканта, через определенное время после токсиканта, либо при появлении первых признаков интоксикации.

Антидоты, назначаемые до контакта с токсикантом, называются профилактическими. Такие средства нашли применение в военной медицине. В частности разработаны профилактические антидоты ФОВ (см. выше). Их применение с лечебной целью недопустимо. Противоядия, применяемые после воздействия токсиканта, называются лечебными. К числу лечебных относится подавляющее большинство существующих антидотов. Условия испытания эффективности противоядия должны соответствовать условиям, на которые рассчитано его применение в реальной обстановке.

Показатель активности. В большинстве исследований эффективность антидота оценивают по его влиянию на выживаемость экспериментальных животных, отравленных токсикантом (см. выше).

Другим критерием эффективности нередко служит продолжительность жизни отравленного лабораторного животного. Существенное увеличение показателя свидетельствует в пользу эффективности испытываемого средств.

Вполне допустимо применение целого арсенала других методических приемов (биохимические, физиологические, морфологические методы исследования) для оценки эффективности противоядия. Необходимо учитывать, что при отравлении многими веществами не удается создать противоядия, защищающие от смертельных доз, однако вполне возможна разработка антидотов, существенно облегчающих течение несмертельного поражения, сокращающих сроки госпитализации, уменьшающих вероятность развития осложнений и инвалидизации отравленных, существенно повышающих эффективность других средств и методов терапии отравлений. В этих случаях использование прецизионных методов оценки функционального состояния экспериментальных животных совершенно необходимо. При выборе биохимических и физиологических методов следует учитывать механизм токсического действия яда, особенности патогенеза интоксикации, ибо в этом случае получаемые результаты будут представлять особый интерес. Так, уровень метгемоглобина при отравлении метгемоглобинообразователями, ацидоза при отравлении метанолом, активности холинэстеразы при отравлении карбаматами и ФОС, количество эритроцитов в крови при отравлении гемолитиками и т.д., - позволят сделать обоснованное заключение об эффективности антидотов соответствующих веществ. Часто для целей оценки эффективности антидотов используют классические инструментальные методы исследований: показатели АД, ЭКГ, ЭЭГ, миографию, скорость проведения нервного импульса по нервному волокну, частоту дыхания и т.д.

Если токсикант вызывает специфические морфологические изменения в органах и тканях, ценная информация может быть получена при использовании макроскопических и микроскопических методов исследований.

Еще одним подходом к оценке разрабатываемого средства может быть изучение поведения лабораторных животных. Этот подход оказывается особенно ценным при разработке противоядий, препятствующих развитию психодислептических эффектов токсикантов, либо предназначенных для профилактики неблагоприятных последствий интоксикаций, связанных с нарушением функций ЦНС.

При оценки антидотов, вступающих в химическое взаимодействие с токсикантами (например, новые комплексообразователи) или влияющих на их метаболизм (например, индукторы микросомальных ферментов), объективными показателями их активности могут стать показатели токсикокинетики яда: период полувыведения, величина клиаренса, объем распределения, содержание метаболитов в крови, моче. Данные, свидетельствующие об ускорении элиминации веществ или угнетении образования токсичных метаболитов, являются свидетельствами эффективности разрабатываемых противоядий.

3.2. Создание комплексных антидотных рецептур

В некоторых случаях к разрабатываемым антидотам предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но прекрасной переносимостью, поскольку препараты выдаются на руки бойцам, и четкий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно. Один из путей решения поставленной задачи - создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты - антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысит терапевтическую широту (переносимость) антидота. По такому принципу разрабатываются антидоты ФОВ. Так, в состав профилактических рецептур входят вещества с биохимическим и физиологическим антагонизмом: обратимые ингибиторы холинэстеразы и холинолитики; в состав антидота само- и взаимопомощи вводят несколько холинолитиков, "прикрывающих" различные типы холинорецепторов, и реактиваторы холинэстеразы.

При разработке рецептур сталкиваются с дополнительными трудностями. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимы и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации и т.д.).

3.3. Внедрение новых антидотов в практику

Перед внедрением новых средств в клиническую практику следует провести их детальное сравнение с существующими. Показателями сравнения являются: эффективность, переносимость, удобство использования, сроки хранения, стоимость. Только значительные преимущества нового средства над имеющимся, являются поводом для внедрения его в производство.

Порядок проведения исследований на переносимость, организация и проведение клинических испытаний новых антидотов осуществляется по общим правилам, в соответствии с которыми, оцениваются все разрабатываемые лекарственные средства.

3.4. Перспективы

К настоящему времени изучены токсикометрические, токсикокинетические и токсикодинамические характеристики десятков тысяч ксенобиотиков. Токсикологами постоянно "отслеживается" роль химических веществ, как причин острых интоксикаций среди населения. Накопленные данные позволяют формулировать прогноз, относительно перспектив разработки новых противоядий.

1. Противоядия могут быть разработаны лишь для ограниченного количества ксенобиотиков.

Во-первых, маловероятна разработка лечебных антидотов в отношении токсикантов, в основе механизма действия которых лежит альтерация биологических систем (например, денатурация макромолекул, разрушение биологических мембран) и образование прочных ковалентных связей с биомолекулами (например, действие алкилирующих агентов на белки и нуклеиновые кислоты). Сроки, в течение которых антагонисты подобных веществ оказываются эффективными, крайне непродолжительны и ограничены временем, необходимым для взаимодействия токсиканта с молекулами-мишенями (минуты).

Во-вторых, антидоты к малотоксичным (но порой весьма опасным) токсикантам редко оказываются достаточно эффективными. Установлено, что чем менее токсично вещество, тем менее специфично его действие, тем больше механизмов, посредством которых оно инициирует развитие токсического процесса. Поскольку антагонизм веществ никогда не бывает абсолютным (см. выше) и, как правило, развивается по вполне конкретному механизму, антидоты к малотоксичным веществам в большинстве случаев способны "прикрыть" лишь один, из многочисленных механизмов действия яда и потому не обеспечивают надлежащей защиты организма. Подавляющее большинство химических веществ относится к числу малотоксичных.

2. Противоядия следует разрабатывать лишь для ограниченного количества ксенобиотиков и вполне конкретным условиям оказания помощи.

Известно более 10 миллионов химических соединений, большая часть которых теоретически может стать причиной острых отравлений. Уже одно количество потенциальных токсикантов показывает, насколько нереалистичной является постановка задачи на разработку антидотов к любому из них. И действительно, такая задача не корректна ни с теоретической, ни с практической точки зрения.

Вместе с тем, антидот требуется всегда, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших, когда нет возможности сделать это в условиях хорошо оснащенной, специализированной клиники. Критериями, позволяющими определить вещества, разработка антидотов к которым имеет смысл в современных условиях, могут быть:

Потенциальная возможность применения токсиканта с военными и полицейскими целями;

Большие масштабы производства и высокая вероятность формирования массовых поражений людей при авариях и катастрофах;

Высокая токсичность ксенобиотика, в сочетании с обратимостью действия на системы-мишени;

Установленные механизмы токсического действия, позволяющие предполагать возможность разработки противоядия;

Наличие данных о существовании веществ-антагонистов.


Список источников:

Литература

1. Браташ В.И. Диагностика, клиника и лечение критических состояний при острых отравлениях и эндотоксикозах. - М.: Медицина, 1998. - сс.112 -124.

2. Дон Х. Принятие решения в интенсивной терапии. - М.: Медицина, 1995. - сс. 24-25

3. Ершов А. Ф. Клиника, диагностика, патогенез и вопросы лечения острых отравлений производными барбитуровой кислоты. (Клинико-эксперементальное исследование). Автореф. дис. … д-р мед. наук - М., 1984.

4. Зайчик А.Ш., Чурилов А.П. Основы патохимии. - СПб., 2000. - 687 с.

5. Комаров Б.Д., Лужников Е.А., Шимашко И.И. Хирургические методы лечения острых отравлений, М.: Медицина, 1981. - сс.21-24

6. Компендиум. Лекарственные средства 1999/2000 - Киев, 1999. - 1200 с.

7. Копосов Е.С. // в кн. Цыбуляка Г.Н. (ред.): Реаниматология - М. Медицина. 1976. - сс. 217 - 242.

8. Лудевич Р., Клос К. Острые отравления. - М.: Медицина, 1983. - 560 с.

9. Лужников Е. А. // в кн. Голикова С.Н. (ред.): Неотложная помощь при острых отравлениях. - М.: Медицина, 1977. - сс. 72 -81.

10. Лужников Е. А. Современные принципы детоксикационной терапии острых отравлений. // Анест. и реаниматология. - 1988. - №6. - сс. 4-6.

11. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. - М., 1994. - сс. 113-118

12. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Мусселиус С.Г. Детоксикационная терапия. - СПб, 2000.-192 с.

13. Marino P. L. Интенсивная терапия (перевод с английского дополненный), - М., 1998. - 639 с.

14. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии. - СПб., 1999. - 480 с.

15. Неговский В.А.Основы реаниматологии. - Ташкент: Медицина, 1977. - 590 с.

16. Неотложные состояния у детей // Сидельников В.М., Київ: Здоров’я, 1983. - сс225-241

17. Пал Чики // в кн. Петера Варж и др. (ред.): Теория и практика интенсивной терапии, - Киев: Здоров’я, 1983. - сс.646 - 650.

18. Реаниматология // Цибульняк Г.Н., М.: Медицина, 1976., - сс. 217-242

19. Савина А.С. Острые отравления лекарственными веществами. - М., 1992. - сс.73-79

20. Сметнев А.С., Петрова Л.И. Неотложные состояния в клинике внутренних заболеваний. - М.: Медицина, 1977. - сс. 158-179

21. Справочник ВИДАЛЬ, 1995. - 1168 с.

22. Справочник ВИДАЛЬ, 1998. - 1600 с.

23. Справочник по мерам первой медицинской помощи и профилактике отравлений, связанных с морской перевозкой опасных грузов // Лобенко А.А., Владыка А.С., Борозенко О.В., Новиков А.А., Папенко А.В., Олешко А.А. - Одесса, 1992. - 82 с.

24. Справочник по реаниматологии. ред. Клявзуника И.В. - Минск: Беларусь, 1978. - сс. 133-155

25. Сусла Г.М., Мазур Г., Кунньон Р.Е., Саффредини Э.Ф., Оржибен Ф.П., Хоффман В.Д., Шелхамер Д.Г.Фармакотерапия неотложных состояний. - СПб.- М., 1999. - 633 с.

26. Трещинский А.И., Заброда Г.С. // в кн. Буднастяна (ред.): Справочник по анестезиологии и реаниматологии. - М. Медицина, 1982. - сс. 310 - 317.

27. Тараховский М.Л., Коган Ю.С., Мизюкова И.Г., Светлый С.С., Терехов И.Т. Лечение острых отравлений. - Киев: Здоров’я, 1982. - 231 с.

28. Фрид М., Грайнс С. Кардиология в таблицах и схемах. - М., 1996. - 736 с.

29. Чепкий Л.П., Жалко-Титаренко В.Ф. Анестезиология и реаниматология. - К. Вища школа, 1984. - сс. 327 -338.

30. Цыбульняк Г.Н. Реанимация на догоспитальном этапе, - Л.: «Медицина», 1980. - 232 с.

Интернет - источники

  1. http://ais.khstu.ru/Referats/
  2. http://referat.comintern.ru/
  3. http :/ /www.medline.ru/
  4. http:// www . medmedia . ru /
  5. http://www.referat.ru/
  6. http://www.referatov.net/index.html
  7. http://www.students.ru/referats/

Антидоты или противоядия это такие лечеб­ные препараты, которые при введении в организм в условиях инток­сикации способны обезвредить (инактивировать) яд, циркулирую­щий в кровяном русле или даже уже связавшийся с каким-либо био­логическим субстратом, либо устранить токсический эффект яда, а также ускорить его выведение из организма. К антидотам также относят такие средства, которые способны препятствовать проникно­вению яда в организм.

По механизму лечебного действия существующие антидоты мож­но разделить на следующие основные группы.

1. Физико-химические - действие основано на физико-химиче­ских процессах (адсорбция, растворение) в пищевом канале. К ним относятся адсорбенты, которые бывают если не универсальными, то поливалентными. Наиболее распространенным противоядием этого типа является активированный уголь, который, обладая большой поверхностью, способен адсорбировать яд, попавший в желудок. Однако активность его ограничивается тем, что он способен взять яд «в плен» только до его резорбции. Следовательно, такие антидо­ты можно применять только перорально.

2. Химические - действие основано на специфическом химиче­ском взаимодействии с ядом, в результате чего последний инакти-вируется. При этом антидот путем связывания, осаждения, вытес­нения и конкурентных или других реакций превращает яд в без­вредное вещество, выделяемое с мочой или калом из организма.

3. Физиологические, или функциональные - действие направ­лено на устранение токсического эффекта яда. В отличие от преды­дущих такие антидоты не реагируют непосредственно с ядом и не изменяют его физико-химического состояния, а вступают во взаимо­действие с биологическим субстратом, на который яд отрицательно влияет. Действие физиологических антидотов основано на принципе функционального антагонизма.

Деление антидотов на указанные группы условно, так как мно­гие из них могут быть препаратами смешанного типа, действие кото­рых более сложно, чем каждой приведенной группы отдельно. Анти­дот может представлять собой также смесь нескольких лечебных средств, вводимых в определенной последовательности или же одно­временно. При этом, оказывая лечебное действие в различных на­правлениях, отдельные ингредиенты дополняют друг друга или же усиливают эффект путем суммирования либо потенцирования анти-дотного действия. Наиболее эффективными антидотами являются те, которые способны дезактивировать яд в точках его приложения.

Важным обстоятельством, обеспечивающим высокую активность антидота, являются сроки его введения после отравления. Чем рань­ше применено противоядие, тем эффективнее проявляется его поло­жительное действие.

В настоящее время медицинская практика для борьбы с раз­личными отравлениями располагает пока небольшим числом лечеб­ных средств антидотного действия. Для лечения отравления различ­ными соединениями мышьяка - органическими и неорганическими, 3-, 5-валентными (мышьяковистый ангидрид, арсениты и арсенаты натрия и кальция, парижская зелень, осарсол, новарсенол), а также тяжелыми металлами, в том числе и радиоактивными (ртуть, медь, полоний, кадмий и др.), широко зарекомендовали себя меркапто-соединения, например, отечественный препарат унитиол (А. И. Черкес, В. Е. Петрунькин и соавт., 1950).

По строению он представляет собой дитиол, то есть соединение, содержащее две сульфгидрильные группы, и относится к антидотам химического типа действия.

Унитиол обладает большой широтой терапевтического действия; его можно вводить парентерально, через рот. Препарат стоек при хранении как в кристаллическом состоянии, так и в виде растворов. Создание данного антидота оказалось возможным благодаря раскрытию механизма токсического действия мышьяксодержащих соединений. Токсическое действие последних обусловлено блокирую­щим влиянием на меркаптогруппы тиобелков ферментных систем, играющих жизненно важную роль. При этом сульфгидрильные груп­пы ферментов, легко взаимодействуя с тиоловыми ядами, образуют прочный токсичный комплекс (белок - яд), в результате чего тио-белки теряют свою реактивную способность.

Унитиол , попадая в организм, отравленный мышьяк- и металлсо­держащими веществами, благодаря высокой реакционной способно­сти сульфгидрильных групп, легко вступает в реакцию с мышьяком или металлом, предотвращая этим связывание ядов с меркаптогруппами ферментных белков. При этом дитиолы с мышьяком или метал­лом образуют малотоксичные, водорастворимые комплексные соеди­нения - циклические тиоарсениты или меркаптиды металлов, которые затем выводятся с мочой из организма. Тиоарсениты по прочности превосходят те, которые образуются при взаимодействии ядов. с 5Н-группами ферментов, а по токсичности уступают последним. Поэтому при лечении унитиолом в моче пострадавших обнаружи­вается больше мышьяка или металла, чем у нелеченных. Указанные антидоты используются в качестве активных средств элиминации ядов, что является важным как при остром, так и хроническом отравлении.

Необходимо отметить, что унитиол реагирует не только со сво­бодными мышьяк- и металлсодержащими соединениями, но и с ядом, который уже успел вступить в реакцию с тиоферментами. Поэтому антидот способен не только защитить ферменты от блоки­рующего влияния ядов, но и реактивировать меркаптогруппы фер­ментных систем, уже угнетенных ядом. Тиоловые препараты обла­дают как профилактическим, так и выраженным терапевтическим эффектом.

Препарат обладает однотипным действием с унитиолом и реко­мендуется при отравлении тиоловыми ядами, в частности, свинцом и ртутью. Сукцимер более равномерно выводит их из организма и меньше чем унитиол влияет на выведение микроэлементов из орга­низма (О. Г. Архипова и соавт., 1975).

Оксатиол (Л. А. Ильин, 1976), являющийся аналогом унитиола, оказался более эффективным элиминатором радиоактивного полония. Оксатиол уменьшает степень внутреннего облучения организма этим излучателем.

Из монотиояов известен пеницилламин , который обладает комплексообразующими свойствами и поэтому рекомендуется при отрав­лении ртутью, свинцом (при сатурнизме) и их солями (С. И. Ашбель с соавт., 1974).

Комплексообразующие свойства пеницилламина зависят не толь­ко от наличия активной сульфгидрильной группы, но и связаны со стереохимическим строением его молекулы, а также наличием атома азота и карбоксильной группы, обеспечивающих возможность обра­зования координационных связей. Благодаря этому пеницилламин образует стабильные комплексы со свинцом, чего нельзя сказать об унитиоле.

Последний, будучи мощным антидотом целого ряда тиоловых ядов, оказался неэффективным по отношению к мышьяковистому водороду. Это обусловлено тем, что механизм токсического действия этого арсина отличается бт других мышьяксодержащих веществ.

Совместные усилия химиков и токсикологов завершились созда­нием антидота мекаптида , который оказался эффективным при отравлении мышьяковистым водородом.

Липоидотропные свойства, а также высокая капиллярная актив­ность способствуют проникновению антидота в эритроциты. Обладая легкой окисляемостью препарат образует соединения, содержащие дисульфидные группы, которые окисляют мышьяковистый водород и его метаболиты - гидраты мышьяка. Восстановленный затем дитиол и продукты окисления мышьяковистого водорода образуют ма­лотоксичные циклические тиоарсениты, которые выводятся из орга­низма с мочой.

Унитиол, являясь водорастворимым дитиолом и обладая восста­новительными свойствами, не может окислять мышьяковистый водород. Поэтому, примененный в ранние сроки интоксикации по­следним, он даже ухудшает течение и исход отравления. В более поздние сроки (через 5-7 дней после отравления), когда процесс окисления арсина в основном закончился и образовались мышьяксодержащие вещества, унитиол можно рекомендовать в качестве элиминатора, ускоряющего выведение мышьяка из организма.

При отравлении многими металлами наряду с тиоловыми пре­паратами (унитиолом, сукцимером) эффективными антидотолечебными свойствами обладают комплексоны (хелатообразователи ) - группа соединений, способных образовывать стойкие, малодиссоции­рующие комплексы со многими тяжелыми металлами, которые отно­сительно быстро выводятся из организма. Из них наиболее распро­странены тетацин-кальций (кальций-динатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты, ЭДТА), пентацин и др.

Тетацин-кальций вводят внутривенно капельно по 20 мл 10% раствора (в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% ра­створе глюкозы), а также внутрь в таблетках по 0,5 г. Разовая доза 2 г, суточная - 4г.

Комплексоны чаще используются в медицинской практике в качестве элиминаторов из организма многих токсических металлов, щелочно- и редкоземельных элементов, а также радиоактивных изо­топов.

При отравлении препаратами железа (сульфат, глюконат и лактат железа) наиболее эффективен дефероксамин (десферол) - производное гидроксамовой кислоты. Этот комплексообразователь спо­собен выводить железо с мочой из организма, не влияя при этом на содержание других металлов и микроэлементов. Следовательно, тиоловые антидоты являются не единственными активными детоксицирующими средствами по отношению к мышьяксодержащим соедине­ниям и некоторым тяжелым металлам.

Принимая во внимание, что обезвреживание многих производ­ных галоидуглеводородов в организме происходит главным образом путем их конъюгации с меркаптогруппами биосубстратов (глутатион, цистеин), в качестве возможных противоядий были изучены та­кие монотиолы, как цистеин и ацетилцистеин.

Цистеин является эффективным специфическим средством лече­ния при интоксикации моногалоидуглеводородами алифатического ряда; бромистым метилом, металлилхлоридом, хлористым этилом, йодистым метилом, эпихлоргидрином и другими препаратами (И. Г. Мизюкова, Г. Н. Бахишев, 1975).

Важно отметить, что цистеин оказывает положительное дей­ствие при приеме внутрь. Это дает возможность использовать его в качестве профилактического средства, что имеет важное практиче­ское значение при проведении фумигационных работ с такими токсическими веществами, как бромистый метил, метилаллилхлорид и др.

Механизм лечебного действия цистеина при отравлении монога-лоидалкилами рассматривается в основном как результат конку­рентного действия сульфгидрильных групп препарата и белков, а также аминокислот организма по отношению к галоидалкилу как высокореакционному алкилирующему агенту. В результате этого образуются малотоксические соединения в виде предшественников меркаптуровых кислот (5-метилцистеин и 5-метилглутатион), кото­рые с мочой выводятся из организма.

Цистеин обладает антидотным действием при отравлении мно­гими моногалоидуглеводородами алифатического ряда. С увеличени­ем количества атомов галоида в молекуле вещества (например, ди­хлорэтан, дибромэтан, четыреххлористый углерод) действие цистеи­на уменьшается или исчезает.

Ацетилцистеин - высокоэффективное лечебное средство не толь­ко при отравлениях моногалоидпроизводными углеводородов али­фатического ряда, но и дигалоидпроизводными. Так, впервые пока­зана детоксицирующая способность ацетилцистеина при отравлениях дихлор- и дибромэтаном (И. Г. Мизюкова, М. Г. Кокаровцева, 1978). При этом обезвреживанию подвергаются в основном токсич­ные метаболиты дихлорэтана (хлорэтанол, монохлоруксусный аль­дегид, монохлоруксусная кислота), которые образуются в орга­низме.

Лечебное действие ацетилцистеина осуществляется двумя путя­ми: химической конъюгацией токсического вещества или его метабо­литов с цистеином (образующимся в организме из ацетилцистеина), а также увеличением объема ферментативной конъюгации с восста­новленным глутатионом печени.

Ацетилцистеин устойчивее цистеина, находящегося как в кри­сталлическом состоянии, так и в виде растворов.

Примером комплексной антидотной терапии могут служить спе­цифические средства, применяемые при отравлении синильной кисло­той и цианистыми соединениями.

Антидотная терапия отравлений цианистыми соединениями за­ключается в последовательном применении метгемоглобинобразователей и серусодержащих соединений, а также углеводов.

Метгемоглобинобразующие препараты (амилнитрит, пропилнит-рит, нитрит натрия и др.) превращают гемоглобины в метгемогло-бин путем окисления двухвалентного железа в трехвалентное. Циан-ион, в свою очередь, быстро и прочно реагирует с трехвалент­ным железом метгемоглобина и образует цианметгемоглобин, пре­пятствуя взаимодействию яда с цнтохромоксидазой, то есть предот­вращает блокаду фермента.

Образующийся цианметгемоглобин - соединение непрочное, и отщепление циан-группы может вновь оказывать токсическое влия­ние. Но этот процесс протекает уже медленно. Поэтому наряду с метгемоглобинобразователями нужно применять такие средства, ко­торые способны реагировать с цианионом. К ним относятся серусодержащие вещества (тиосульфат натрия) и углеводы (хромосмон или глюкоза).

В качестве противоядий используют антиоксиданты, особенно в тех случаях, когда при воздействии того или иного химического агента в условиях организма в результате окисления яда образуют­ся более токсичные продукты, чем исходное вещество. Стабилизи­рующее действие антиоксидантов заключается в том, что они всту­пают в конкурентные отношения с окислителем либо вместе с по­следним за ферменты, участвующие в процессах окисления.

В первом варианте антиоксидант препятствует окислению яда и тем самым понижает количество циркулирующих в организме токси­ческих продуктов его превращения.

Например, этиловый спирт препятствует окислению метанола и, следовательно, тормозит образование формальдегида и муравьиной кислоты, которые обусловливают токсическое действие метилового спирта.

Во втором варианте антиоксиданты, разрывая окислительную цепь, могут подавлять образование свободных радикалов или на­правлять превращение перекисей в сторону образования стабильных продуктов.

В качестве антиоксидантов могут быть использованы некоторые витамины и аминокислоты. Так, в эксперименте на животных полу­чены положительные результаты при применении токоферола ацета­та в условиях интоксикации такими хлорорганическимн пестицида­ми, как гептахлор и гамма-изомер гексахлорана, а также цистина, цистамина и метионина при отравлении бензолом.

Наряду с противоядиями, направленными на нейтрализацию или связывание яда, широкое использование в медицинской практи­ке находят лечебные препараты, назначение которых состоит в пред­упреждении или устранении вредных проявлений действия ядов,- это физиологические или функциональные антидоты.

Впервые в качестве физиологического антидота был применен атропина сульфат при отравлении мухоморами . Было установлено, что препарат устраняет эффекты различных холиномиметических (ацетилхолин, карбахолин, пилокарпина гидрохлорид, ареколин, мускарин и др.) и антихолинэстеразных веществ (физостигмина салицилат, прозерин, галантамина гидробромид, фосфорорганические соединения). Таким же действием, но в меньшей степени, чем атро­пина сульфат, обладают и другие холинолитические препараты (скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат, апрофен, дипрофен, тропацин и др.).

Исследование механизма антагонизма между холиномиметическими и холинолитическими веществами показало, что последние обладают большей тропностью к холинорецепторам по сравнению с холиномиметическимн веществами. Так, атропина сульфат может снять эффект даже нескольких смертельных доз холиномиметиче­ских и антихолинэстеразных веществ, в то время как последние не устраняют всех симптомов отравления атропина сульфатом.

Известно, что органические соединения фосфора, которые ис­пользуются во многих отраслях народного хозяйства, в том числе и сельского, в качестве пестицидов (тиофос, метафос, хлорофос, метилмеркаптофос, карбофос, метилнитрофос и др.), являются сильны­ми ингибиторами холинэстеразы.

Благодаря фосфорилированию наступает инактивация холин­эстеразы и потеря способности гидролизовать ацетилхолин. В ре­зультате этого происходит избыточное накопление ацетилхолина в местах его образования, что и обусловливает токсическое действие фосфорорганических соединений (ФОС), которое проявляется в воз­буждении нервной системы, спастическом состоянии гладкой муску­латуры, судорогами поперечнополосатой мускулатуры.

В механизме токсического действия ФОС угнетение холинэстера­зы играет важную, а иногда и определяющую роль, но этот процесс не _ является единственным. Наряду с ним происходит прямое воз­действие яда на ряд важнейших систем и органов.

Использование холинолитических средств явилось основой для антидотной терапии отравлений фосфорорганическими веществами. Из них наиболее широкое применение получил атропина сульфат, который блокирует М-холинореактивные системы организма, и они становятся нечувствительными к ацетилхолину. Являясь антагони­стом ацетилхолина, препарат вступает в конкурентные отношения с ним за обладание одним и тем же рецептором и снимает мускари-ноподобный эффект ФОС (в частности бронхоспазм, уменьшает се­крецию желез и слюноотделение).

Атропина сульфат более эффективен при введении с целью про­филактики. Для лечения его нужно применять в больших дозах а повторно, потому что действие препарата исчезает быстрее, чем эф­фект ФОС. В условиях интоксикации ФОС толерантность катропина сульфату резко возрастает, поэтому его можно вводить в больших количествах (20 мг и более в сутки).

Отравление ФОС сопровождается также рядом никотиноподобных явлений. В связи с тем что атропина сульфат обладает более выраженными свойствами устранять мускариноподобный эффект, в дальнейшем были предложены другие холинолитические препараты (тропацин, апрофен, спазмолитик), способные уменьшать никотино-подобыые эффекты. Для усиления антидотного действия атропина сульфата как периферического холинолитика рекомендуется исполь­зовать центральные холинолитики (амизил и др.). Такое сочетание холинолитиков нашло практическое применение при лечении отрав­лений фосфорорганическими инсектицидами.

При взаимодействии ФОС с холинэстеразами фосфорилируется сериновый гидроксил эстеразного центра фермента по тому же меха­низму, по которому происходит его ацетилирование при взаимодей­ствии с ацетилхолином. Отличие состоит в том, что дефосфорилирование проходит значительно медленнее, чем деацетилирование. Это навело на мысль о возможности ускорения дефосфорилирования ингибированной холинэстеразы с помощью нуклеофильных агентов.

Процесс реактивации холинэстеразы, ингибированный фосфор-органическими соединениями, наступает под влиянием производных гидроксамовых кислот. Эти данные дали возможность в качестве специфических средств лечения отравлений ФОС применять реактиваторы, способные восстанавливать активность холинэстеразы, угне­тенной ядом.

Реактиваторы вытесняют ФОС из соединений с холинэстеразой и тем самым восстанавливают ее активность. В результате такого влияния активируется холинэстераза, возобновляется ферментатив­ный гидролиз ацетилхолина и, следовательно, нормализуется процесс химической передачи нервных импульсов.

В настоящее время получены более активные реактиваторы, чем гидроксамовые кислоты,- ТМБ-4, получивший в Советском Союзе название дипироксим (изонитрозин), а также соли 2-ПАМ (прали-доксим), МИНА (моноизонитрозоацетон) и токсогонин (обидоксим). Препараты способны не только реактивировать угнетенную холин-эстеразу, но и непосредственно реагировать с ФОС, образуя при этом нетоксичные продукты гидролиза. К сожалению, широкому приме­нению реактиваторов холинэстеразы в медицинской практике в зна­чительной мере препятствует высокая их токсичность.

Дальнейшие исследования позволили получить менее токсичные и более эффективные реактиваторы - диэтиксим, который по своей структуре близок к ацетилцистеину (В. Е. Кривенчук, В. Е. Петрунь-кин, 1973; Ю. С. Каган и соавт., 1975; Н. В. Кокшарева, ^1975), а также диалкоб - комплексное соединение кобальта (В. Н. Евреев и соавт., 1968).

Следовательно, антидотная терапия отравлений ФОС осущест­вляется в двух направлениях - использование холинолитиков и при­менение реактиваторов холинэстеразы. Наиболее эффективно холиколитики сочетать с реактиваторами.

Другим примером физиологического антагонизма , используемого с терапевтической целью, могут служить также конкурентные вза­имоотношения между окисью углерода и кислородом. Окись углеро­да обладает значительно большим сродством к гемоглобину по сравне­нию с кислородом. Поэтому при наличии в воздухе более низких концентраций окиси углерода по сравнению с кислородом в крови происходит постепенное накопление карбоксигемоглобина и содер­жание оксигемоглобина уменьшается.

Для успешного применения кислорода в условиях отравления окисью углерода необходимо, чтобы его концентрация в воздухе в тысячи раз превышала концентрацию ядовитого газа. Кислород при высоких концентрациях может вытеснять СО из образовавшегося карбоксигемоглобина НЬсо. Применение кислорода при интоксика­ции окисью углерода рассматривается как специфическая терапия.

По принципу функционального антагонизма действуют бемегрид, налорфина гидрохлорид и протамина сульфат.

Бемегрид является антагонистом барбитуратов, поэтому исполь­зуется при лечении острых отравлений этими веществами и снотвор­ными средствами. Налорфина гидрохлорид применяется как антидот в условиях острого отравления анальгетическими препаратами (мор­фина гидрохлоридом, промедолом, и др.).

Протамина сульфат - антагонист гепарина, применяется как антидот при отравлениях указанным антикоагулянтом.

Лечение различных отравлений химическими веществами не мо­жет ограничиваться применением только специфических антидотов, хотя во многих случаях они играют решающую роль.

Только комплексная терапия с использованием методов усиле­ния естественной и искусственной детоксикации организма, суще­ствующих антидотов, а также патогенетических и симптоматических средств, направленных на защиту тех органов и функций организма, которые избирательно поражаются токсическим веществом, будет способствовать быстрейшему выздоровлению пострадавшего.

Лечение острых отравлений, 1982 г.

Тема занятия: Медицинские средства профилактики и оказания помощи при химических радиационных поражениях

Цели занятия:

1. Дать представление об антидотах, радиопротекторах и механизме их действия.

2. Ознакомить с принципами оказания неотложной помощи при острых интоксикациях, при лучевых поражениях в очаге и на этапах медицинской эвакуации.

3. Показать достижения отечественной медицины по изысканию и разработке новых антидотов и радиопротекторов.

Вопросы к практическому занятию:

6. Средства профилактики общей первичной реакции на облучение, ранней преходя-

7. Основные принципы оказания первой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых отравлениях и лучевых поражениях.

Вопросы для конспектирования в рабочей тетради

1. Антидоты, механизмы антидотного действия.

2. Характеристика современных антидотов.

3.Общие принципы оказания неотложной помощи при острых интоксикациях.

Порядок применения противоядий.

4. Радиопротекторы. Показатели защитной эффективности радиопротекторов.

5. Механизмы радиозащитного действия. Краткая характеристика и порядок примене-

ния. Средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма.

7. Средства профилактики общей первичной реакции на облучение, ранней преходя-

щей недееспособности. Средства догоспитального лечения ОЛБ.

Антидоты, механизмы антидотного действия

Антидотом (от греч. Antidotum – даваемое против) называются лекарственные вещества, применяемые при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта.

Более расширенное определение дают эксперты международной программы химической безопасности ВОЗ (1996 г.). Они считают, что антидотом является препарат, способный устранить или ослабить специфическое действие ксенобиотиков за счет его иммобилизации (хелатообразователи), уменьшения проникновения яда к эффекторным рецепторам путем снижения его концентрации (адсорбенты) или противодействия на уровне рецептора (физиологические и фармакологические антагонисты).

Антидоты по своему действию подразделяются на неспецифические и специфические. Неспецифические антидоты – это соединения, которые обезвреживают многие ксенобиотики путем физического или физико-химического воздействия. Специфические антидоты действуют на определенные мишени, вызывая тем самым обезвреживание яда или устраняя его эффекты.


Специфические антидоты существуют для небольшого количества высокотоксичных химических веществ и они различны по механизмам своего действия. Следует отметить, что их назначение является далеко не безопасным мероприятием. Некоторые антидоты вызывают серьезные побочные реакции, поэтому риск их назначения должен быть сопоставлен с вероятной пользой от их применения. Период полувыведения многих из них меньше, чем яда (опиаты и налоксон), поэтому после первоначального улучшения состояния больного может наступить повторное его ухудшение. Отсюда ясно, что даже после применения антидотов необходимо продолжать тщательное наблюдение за больными. Эти антидоты более эффективно применять в начальной токсикогенной стадии отравления, чем в более поздний период. Однако некоторые из них оказывают прекрасное действие и в соматогенной стадии отравления (антитоксическая сыворотка «антикобра»).

В токсикологии, как и в других областях практической медицины, для оказания помощи используют этиотропные, патогенетические и симптоматические средства. Поводом для введения этиотропных препаратов является знание непосредственной причины отравления, особенностей токсикокинетики яда. Симптоматические и патогенетические вещества назначают ориентируясь на проявления интоксикации.

Антидот — это особое лекарственное средство, позволяющее обезвредить яд в организме человека. Терапия эффективна в том случае, если противоядие используется при первых признаках патологического процесса.

Не менее важно вовремя диагностировать отравление, т. к. нередко применение антидота провоцирует появление острого психоза. В случае развития токсичного действия лекарственного препарата на организм пациента, необходимо провести реанимационные мероприятия.

С осторожностью вводят антидот больным, страдающим сердечной недостаточностью, т. к. высок риск развития сосудистых осложнений. У многих пациентов симптомы острого отравления быстро исчезают при адекватной терапии противоядиями.

Распределение веществ по группам

При острых интоксикациях применяют следующие антидоты:

  • сорбенты;
  • лекарства, обезвреживающие токсины;
  • соединения, похожие на яды (амилнитрит, метиловый спирт);
  • конкуренты токсических веществ экзогенной природы;
  • средства, нарушающие метаболизм яда;
  • иммунологические препараты (сыворотки).

Классификация антидотов облегчает их применение при тяжелых отравлениях и позволяет дополнительно использовать весь арсенал препаратов для проведения симптоматической терапии.

Противоядие предотвращает развитие осложнений при отравлении лекарствами, средствами бытовой химии, пестицидами, ядами растений и животных. Наиболее часто встречаются интоксикации снотворными веществами и транквилизаторами, анальгетиками, дезинфицирующими средствами. Антидот позволяет полностью обезвредить токсическое вещество или препятствует его дальнейшему всасыванию.

Противоядия применяются для лечения интоксикации в строго определенных дозах, вводятся в организм больного посредством внутримышечных и внутривенных инъекций или вдыхаемого аэрозоля.

Мощные сорбенты

Антидоты проявляют химический антагонизм по отношению к ядам. Для оказания экстренной помощи используют следующие вещества:

  • окись цинка;
  • белую глину (каолин);
  • крахмальный клейстер;
  • активированный уголь.

Для лечения интоксикации после приема пилокарпина гидрохлорида (ацеклидина) используют 0,1% раствор перманганата калия. Затем проводят адсорбцию активированным углем. Невсосавшуюся часть яда выводят из организма с помощью каолина при отравлении солями тяжелых металлов или лекарствами.

Препараты Энтеродез или Энтеросорб используют при пищевых отравлениях и принимают их несколько раз в сутки в дозе, предписанной врачом. Если развилась острая интоксикация наркотическим веществом, больному назначают активированный уголь и адсорбент Полифепан.

Полисорб быстро выводит токсины из организма. Смекта — алюмосиликат природного происхождения, предотвращает потерю воды и электролитов при остром отравлении. Карболен адсорбирует алкалоиды, газы, соли тяжелых металлов. При острой интоксикации этиловым спиртом наибольшим антитоксическим эффектом обладает препарат Карбактин. Он используется как средство оказания первой помощи при хроническом алкоголизме.

Терапия острых и хронических отравлений

При длительной интоксикации организма, появившейся на фоне отравления, применяют препарат Унитол, оказывающий антиаритмическое действие. Он эффективен в период резорбтивного действия яда после передозировки сердечными гликозидами. Антидот используют для терапии острого отравления угарным газом. В организме пациента, страдающего алкоголизмом, Унитол образует с этиловым спиртом нетоксичное вещество. Препарат назначают для лечения отравления мышьяком.

Не используется лекарственное средство у гериатрических больных, страдающих аллергией, гипертонической болезнью II-III стадии, беременных женщин. Антидоты — мощное оружие в борьбе с ядами, но в некоторых случаях Унитол вызывает появление следующих побочных реакций:

  • тошноты;
  • рвоты;
  • головной боли;
  • учащенного сердцебиения.

У пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, препарат улучшает работу центральной нервной системы и предотвращает развитие зрительных и слуховых галлюцинаций. Следует помнить о том, что Унитол не используют для терапии острого отравления этиловым спиртом. В любом случае его применяют только по назначению врача.

Противоядие при отравлении цианидами

Антидоты зарекомендовали себя как незаменимые лечебные средства, предупреждающие смертельное отравление и летальный исход. Амилнитрит — препарат, расслабляющий гладкие мышцы коронарных и мозговых сосудов. При остром отравлении цианидами он уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде, но влияет на частоту сокращений миокарда, вызывает появление ускоренного сердцебиения. Антидот с успехом используется в медицинской практике, высокоэффективен при отравлении солями синильной кислоты.

Препарат предотвращает развитие сексуальных нарушений у больного после операции на предстательной железе. Необходимо соблюдать осторожность при использовании противоядия. Нельзя назначать препарат пациентам, страдающим малокровием, тиреотоксикозом. Применение антидота у больного, перенесшего острый инфаркт миокарда или черепно-мозговую травму, может вызвать развитие побочных реакций.

Ни в коем случае нельзя использовать Амилнитрит для ингаляции у беременной женщины, а также следует учитывать вероятность снижения артериального давления вплоть до коллапса при одновременном приеме антидота с этанолом.

Как нейтрализовать действие ядов и наркотиков

Отравляющие вещества поражают головной мозг и вызывают развитие тяжелых психических расстройств. К судорожным ядам относятся:

  • цикутотоксин;
  • тетраэтилсвинец;
  • кураре;
  • кониин;
  • атропин;
  • стрихнин.

Передозировка наркотика ЛСД приводит к развитию токсического шока. Противоядием служит препарат Аминазин, устраняющий галлюцинации. В некоторых случаях для ликвидации острых симптомов отравления используют транквилизатор Диазепам и противосудорожное лекарство Фенобарбитал.

Антидотом опиоидного препарата Морфин и наркотических анальгетиков Омнопона, Промедола, Фентанила является их антагонист Налоксон, который вводят внутримышечно или внутривенно по мере необходимости. При отравлении транквилизаторами для лечения применяют раствор Флумазенила, ликвидирующий последствия интоксикации — одышку, потерю памяти. С осторожностью препарат назначают лицам пожилого и старческого возраста и вводят внутривенно только под контролем врача.

В некоторых случаях после применения противоядий возникают тяжелые побочные реакции:

  • аритмия;
  • повышение артериального давления;
  • отек легких;
  • угнетение дыхания.

Сыворотки в борьбе за жизнь

После укуса кобры у больного развивается паралич дыхательной мускулатуры. Пациенту вводят специфический антидот — противозмеиную сыворотку. В некоторых случаях противоядие сочетают с другими растворами для инфузии.

Антидот против яда скорпиона применяют в условиях стационара, а при укусе каракурта используют активный химический реагент, разрушающий токсин, безвредный для организма пострадавшего.

Препарат Анаскорп (Anascorp) содержит сахарозу, натрия хлорид, глицин, пепсин, крезол и применяется для курсовой терапии. Противокаракуртная сыворотка — самое эффективное средство от укуса паука. Однако у ослабленного пациента введение антидота вызывает появление аллергической реакции вплоть до анафилактического шока.

Не существует специфического противоядия от укола лучами кораллового полипа Р. toxica и кожной слизи лягушки-древолаза. Много людей погибло от укуса австралийской змеи до появления антидота — антитоксической тайпановой сыворотки.

Детоксикация при интоксикации атропином

Препарат Нивалин содержит алкалоид галантамин, оказывающий влияние на мембрану поврежденной клетки. Лекарство вводят внутривенно в первые часы после отравления холинолитиками. Состояние больного улучшается через несколько часов.

У пациента стабилизируется работа сердца, снижается артериальное давление и температура тела. Антидоты при остром отравлении холинолитиками применяют после промывания желудка через зонд.

Для нейтрализации токсина используют лекарство Прозерин. Атропин является противоядием для физостигмина — алкалоида семян ядовитого растения, произрастающего на западе Африки. 0,1% раствор применяют как антидот при отравлениях Клофелином, Аконитином, сердечными гликозидами. При появлении подергивания мышц, чрезмерной возбудимости, возникших у больного после случайного употребления средства для уничтожения вредных насекомых, в качестве антидота используют атропин.

Диагноз отравление — не редкость. Противоядие обезвреживает токсины и возвращает здоровье.